Badanie ustalania dawki PF-05212384 z paklitakselem i karboplatyną u pacjentów z zaawansowanym guzem litym (IOSI-NDU-001)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek >18 lat.
• Rozpoznanie histologiczne lub cytologiczne zaawansowanego/przerzutowego raka piersi, NSCLC, jajnika i endometrium, drobnokomórkowego raka płuca (SCLC) oraz raka głowy i szyi (HNSCC), w przypadku których istnieją wskazania do stosowania paklitakselu i karboplatyny.
• W przypadku pacjentów włączonych do Części 1 zmiany mogą być mierzalne lub niemierzalne; w przypadku pacjentów włączonych do Części 2 wymagana jest co najmniej jedna mierzalna zmiana.
• Wszyscy pacjenci muszą dostarczyć zarchiwizowaną lub świeżą próbkę guza; sparowane świeże biopsje guza są obowiązkowe dla pacjentów włączonych do Części 2 (na początku badania iw 22. dniu cyklu 1).
• Stan wydajności ECOG musi wynosić 0 lub 1.

• Odpowiednia funkcja szpiku kostnego, w tym:

  1. bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/mm3 (lub ≥1,5 x 109/l);
  2. płytki krwi ≥100 000/mm3 (lub ≥100 x 109/l);
  3. Hemoglobina ≥9 g/dl.
• Odpowiednia czynność nerek, w tym: stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) lub szacowany klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min, obliczony przy użyciu metody standardowej dla danej instytucji.

• Odpowiednia czynność wątroby, w tym:

  1. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,0 mg/dl Asparaginian i aminotransferaza alaninowa AspAT i ALT) ≤2,5 x GGN; ≤5,0 x GGN, jeśli występuje wtórne do guza zajęcie wątroby.
  2. Fosfataza alkaliczna ≤2,5 x GGN; (≤5 x GGN w przypadku przerzutów do kości).
• Odpowiednia kontrola glikemii, w tym brak wcześniejszej diagnozy cukrzycy i HbA1c <7%.
• Prawidłowa czynność serca, w tym: 12 odprowadzeń EKG z prawidłowym zapisem lub nieistotnymi klinicznie zmianami, które nie wymagają interwencji medycznej.

• Rozwiązano ostre skutki jakiejkolwiek wcześniejszej terapii do początkowego nasilenia lub stopnia

  • 1 CTCAE z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych, które według oceny badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa.
• Test ciążowy z surowicy/moczu (dla kobiet w wieku rozrodczym) ujemny podczas badania przesiewowego i na początku badania.
• Pacjentki muszą być sterylne chirurgicznie lub być po menopauzie lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie badania i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia. Pacjenci płci męskiej muszą być chirurgicznie jałowi lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie badania i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia. Decyzja o skutecznej antykoncepcji zostanie podjęta na podstawie oceny głównego badacza lub wyznaczonego współpracownika.
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych w badaniu wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur.
• Pisemna świadoma zgoda.

Kryteria wyłączenia:

• Więcej niż 2 wcześniejsze linie chemioterapii zaawansowanej choroby dla Części 1, więcej niż 1 wcześniejsza linia chemioterapii zaawansowanej choroby dla Części 2.
• Oporność na platynowce (postępowanie w trakcie leczenia lub w ciągu 3 miesięcy od zakończenia leczenia).
• Wcześniejsze leczenie cotygodniowym paklitakselem z progresją guza.
• Istniejąca wcześniej neuropatia ≥ G2.
• Pacjenci ze znanymi aktywnymi przerzutami do mózgu. Pacjenci z wcześniej rozpoznanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli ukończyli leczenie OUN i wyzdrowiali po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku, przerwali leczenie kortykosteroidami z powodu tych przerzutów przez co najmniej 4 tygodnie i są neurologicznie stabilny.
• Chemioterapia, radioterapia (inna niż paliatywna radioterapia zmian, które nie będą stosowane w celu oceny guza w tym badaniu, tj. zmiany niedocelowe), środki biologiczne lub eksperymentalne w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia nitrozomoczniki).
• Dowolny zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem drobnych zabiegów, takich jak biopsja węzłów chłonnych, biopsja igłowa i/lub założenie cewnika) w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub niepełny powrót do zdrowia po jakichkolwiek skutkach ubocznych poprzednich zabiegów.
• W przypadku pacjentów włączonych do Części 2, uprzednia terapia środkiem, o którym wiadomo, że jest aktywny poprzez działanie na PI3K i/lub mTOR, lub co do którego sugeruje się, że jest aktywna, zakończona w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia:
• Zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy.
• Niekontrolowana dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy.
• Zastoinowa niewydolność serca w ciągu 6 miesięcy.
• Rozpoznany lub podejrzewany wrodzony zespół długiego QT.
• Każda historia komorowych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes).
• Każda historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia (może kwalifikować się, jeśli obecnie ma rozrusznik serca).
• Tętno <50/min na elektrokardiogramie przed wejściem.
• Niekontrolowane nadciśnienie.
• Obecne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na żywność lub leki, które są znanymi silnymi inhibitorami CYP3A4. Ponieważ hamowanie izoenzymów CYP3A4 może zwiększać ekspozycję na PF-05212384, prowadząc do potencjalnego zwiększenia toksyczności, stosowanie znanych silnych inhibitorów (silne inhibitory CYP3A4: sok grejpfrutowy lub grejpfrut/owoce cytrusowe spokrewnione z grejpfrutem (np. pomarańcze sewilskie, pomelo), ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, werapamil, indynawir, sakwinawir, rytonawir, nelfinawir, nefazodon, lopinawir, atazanawir, amprenawir, fosamprenawir i delawirdyna, troleandomycyna, mibefradil, koniwaptan) są niedozwolone od 10 dni przed pierwszą dawkę badanego leku aż do odstawienia. Jednoczesne podawanie preparatów ziołowych oraz obecne lub przewidywane zapotrzebowanie na żywność lub leki będące znanymi substratami UGT1A9 (np. pierwszej dawki badanego leku do odstawienia.
• Obecne lub przewidywane zapotrzebowanie na żywność lub leki, które są znanymi silnymi induktorami CYP3A4. Metabolizm PF-05212384 może być indukowany podczas przyjmowania silnych induktorów CYP3A4 (np. fenobarbitalu, ryfampicyny, fenytoiny, karbamazepiny, ryfabutyny, ryfapentyny, klewidypiny, ziela dziurawca), co prowadzi do zmniejszenia stężenia w osoczu. Dlatego jednoczesne podawanie badanego leku w połączeniu z tymi i innymi silnymi induktorami CYP3A4 jest niedozwolone od 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku do przerwania leczenia badanym lekiem.
• Karmienie piersią lub ciąża współistniejąca; niestosowania wysoce skutecznej antykoncepcji lub nie wyrażenia zgody na kontynuowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu.
• Jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które ograniczałoby rozumienie lub udzielanie świadomej zgody i/lub zagrażałoby zgodności z wymogami protokołu.