Étude de recherche de dose du PF-05212384 avec du paclitaxel et du carboplatine chez des patients atteints d'une tumeur solide avancée (IOSI-NDU-001)

Critère d'intégration:

• Âge >18 ans.
• Diagnostic histologique ou cytologique du cancer avancé/métastatique du sein, du NSCLC, de l'ovaire et de l'endomètre, du cancer du poumon à petites cellules (SCLC) et du cancer de la tête et du cou (HNSCC) pour lesquels il existe une indication à l'utilisation du paclitaxel et du carboplatine.
• Pour les patients inscrits à la partie 1, les lésions peuvent être mesurables ou non mesurables ; pour les patients inscrits à la partie 2, au moins une lésion mesurable est demandée.
• Tous les patients doivent fournir un échantillon de tumeur archivé ou frais ; des biopsies de tumeurs fraîches appariées sont obligatoires pour les patients inscrits à la partie 2 (au départ et au jour 22 du cycle 1).
• Le statut de performance ECOG doit être 0 ou 1.

• Fonction adéquate de la moelle osseuse, y compris :

  1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 (ou ≥ 1,5 x 109/L) ;
  2. Plaquettes ≥100 000/mm3 (ou ≥100 x 109/L) ;
  3. Hémoglobine ≥9 g/dL.
• Fonction rénale adéquate, y compris : créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance estimée de la créatinine ≥ 60 ml/min, calculée selon la méthode standard de l'établissement.

• Fonction hépatique adéquate, y compris :

  1. Bilirubine sérique totale ≤ 1,0 mg/dL Aspartate et Alanine Aminotransférase AST et ALT) ≤ 2,5 x LSN ; ≤ 5,0 x LSN en cas d'atteinte hépatique secondaire à la tumeur.
  2. Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN ; (≤5 x LSN en cas de métastase osseuse).
• Contrôle adéquat de la glycémie, y compris aucun diagnostic antérieur de diabète sucré et HbA1c <7 %.
• Fonction cardiaque adéquate, y compris : ECG à 12 dérivations avec un tracé normal ou des changements non significatifs sur le plan clinique qui ne nécessitent pas d'intervention médicale.

• Effets aigus résolus de tout traitement antérieur à la gravité ou au grade de base

  • 1 CTCAE sauf pour les EI ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'Enquêteur.
• Test de grossesse sérique/urine (pour les femmes en âge de procréer) négatif au dépistage et au départ.
• Les patientes doivent être chirurgicalement stériles ou ménopausées, ou doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la durée de l'essai et pendant au moins 90 jours après la fin du traitement. Les patients de sexe masculin doivent être chirurgicalement stériles ou doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la durée de l'essai et pendant au moins 90 jours après la fin du traitement. La décision de contraception efficace sera basée sur le jugement de l'investigateur principal ou d'un associé désigné.
• Volonté et capacité à se conformer aux visites programmées de l'étude, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures.
• Consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

• Plus de 2 lignes antérieures de chimiothérapie pour une maladie avancée pour la partie 1, plus d'une ligne antérieure de chimiothérapie pour une maladie avancée pour la partie 2.
• Résistance aux platines (évolution au cours du traitement ou dans les 3 mois suivant l'arrêt du traitement).
• Traitement antérieur par paclitaxel hebdomadaire avec progression tumorale.
• Neuropathie préexistante ≥ G2.
• Patients présentant des métastases cérébrales actives connues. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé leur traitement du SNC et s'ils se sont remis des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant le début du traitement à l'étude, ont interrompu le traitement aux corticostéroïdes pour ces métastases pendant au moins 4 semaines et sont neurologiquement écurie.
• Chimiothérapie, radiothérapie (autre que la radiothérapie palliative des lésions qui ne seront pas suivies pour l'évaluation de la tumeur dans cette étude, c'est-à-dire les lésions non cibles), agents biologiques ou expérimentaux dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude (6 semaines pour la mitomycine C ou nitrosourées).
• Toute intervention chirurgicale (à l'exclusion des procédures mineures telles que la biopsie des ganglions lymphatiques, la biopsie à l'aiguille et / ou la mise en place d'un port-a-cath) dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude ou non complètement récupérée des effets secondaires des procédures précédentes.
• Pour les patients s'inscrivant à la partie 2, un traitement antérieur avec un agent connu ou proposé pour être actif par action sur PI3K et/ou mTOR terminé au cours des 6 derniers mois.
• Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante :
• Un infarctus du myocarde dans les 12 mois.
• Angor incontrôlé dans les 6 mois.
• Insuffisance cardiaque congestive dans les 6 mois.
• Syndrome du QT long congénital diagnostiqué ou suspecté.
• Tout antécédent d'arythmie ventriculaire (comme la tachycardie ventriculaire, la fibrillation ventriculaire ou les torsades de pointes).
• Tout antécédent de bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré (peut être éligible si vous avez actuellement un stimulateur cardiaque).
• Fréquence cardiaque <50/minute sur l'électrocardiogramme avant l'entrée.
• Hypertension non contrôlée.
• Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'aliments ou de médicaments connus comme étant de puissants inhibiteurs du CYP3A4. Étant donné que l'inhibition des isoenzymes du CYP3A4 peut augmenter l'exposition au PF-05212384, entraînant une augmentation potentielle des toxicités, l'utilisation d'inhibiteurs puissants connus (inhibiteurs puissants du CYP3A4 : jus de pamplemousse ou agrumes apparentés au pamplemousse/pamplemousse (par exemple, oranges de Séville, pomelos), kétoconazole, miconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, vérapamil, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, néfazodone, lopinavir, atazanavir, amprénavir, fosamprénavir et delavirdine, troléandomycine, mibéfradil, conivaptan) ne sont pas autorisés à partir de 10 jours avant la première dose du médicament à l'étude jusqu'à son arrêt. L'administration concomitante de préparations à base de plantes et le besoin actuel ou prévu d'aliments ou de médicaments qui sont des substrats connus de l'UGT1A9 (par exemple, le propofol, l'acétaminophène et le propranolol), dont le PF-05212384 est un inhibiteur puissant, n'est pas autorisé à partir de 10 jours avant la première dose du médicament à l'étude jusqu'à son arrêt.
• Besoin actuel ou prévu d'aliments ou de médicaments connus comme étant de puissants inducteurs du CYP3A4. Le métabolisme du PF-05212384 peut être induit lors de la prise d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, phénobarbital, rifampine, phénytoïne, carbamazépine, rifabutine, rifapentine, clévidipine, millepertuis) entraînant une réduction des concentrations plasmatiques. Par conséquent, la co-administration du médicament à l'étude en association avec ceux-ci et d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas autorisée à partir de 10 jours avant la première dose du médicament à l'étude jusqu'à l'arrêt du traitement à l'étude.
• Allaitement ou grossesse intercurrente ; aucune utilisation de contraception hautement efficace ou refus de continuer une contraception hautement efficace pendant 90 jours après la dernière dose du produit expérimental.
• Tout trouble mental qui limiterait la compréhension ou la délivrance d'un consentement éclairé et/ou compromettrait le respect des exigences du protocole.