Dosefinnende studie av PF-05212384 med paklitaksel og karboplatin hos pasienter med avansert solid svulst (IOSI-NDU-001)

Inklusjonskriterier:

• Alder >18 år.
• Histologisk eller cytologisk diagnose av avansert/metastatisk brystkreft, NSCLC, ovarie- og endometriekreft, småcellet lungekreft (SCLC) og hode- og halskreft (HNSCC) som det er indikasjon for bruk av paklitaksel og karboplatin for.
• For pasienter som er registrert i del 1, kan lesjoner være målbare eller ikke målbare; for pasienter som er registrert i del 2, kreves det minst én målbar lesjon.
• Alle pasienter må gi en arkivert eller fersk tumorprøve; parede ferske tumorbiopsier er obligatoriske for pasienter som er registrert i del 2 (ved baseline og på dag 22 av syklus 1).
• ECOG-ytelsesstatus må være 0 eller 1.

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon, inkludert:

  1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/mm3 (eller ≥1,5 x 109/L);
  2. Blodplater ≥100 000/mm3 (eller ≥100 x 109/L);
  3. Hemoglobin ≥9 g/dL.
• Tilstrekkelig nyrefunksjon, inkludert: serumkreatinin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) eller estimert kreatininclearance ≥ 60 ml/min som beregnet ved bruk av metodestandarden for institusjonen.

• Tilstrekkelig leverfunksjon, inkludert:

  1. Totalt serumbilirubin ≤1,0 mg/dL aspartat og alaninaminotransferase AST & ALT) ≤2,5 x ULN; ≤5,0 x ULN hvis det er leverpåvirkning sekundært til tumor.
  2. Alkalisk fosfatase ≤2,5 x ULN; (≤5 x ULN ved benmetastaser).
• Tilstrekkelig glukosekontroll, inkludert ingen tidligere diagnose av diabetes mellitus og HbA1c <7 %.
• Tilstrekkelig hjertefunksjon, inkludert: 12 avlednings-EKG med normal sporing eller ikke-klinisk signifikante endringer som ikke krever medisinsk intervensjon.

• Oppløste akutte effekter av tidligere behandling til baseline alvorlighetsgrad eller grad

  • 1 CTCAE med unntak av AE som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko etter etterforskerens vurdering.
• Serum/urin graviditetstest (for kvinner i fertil alder) negativ ved screening og ved baseline.
• Kvinnelige pasienter må være kirurgisk sterile eller være postmenopausale, eller må samtykke i å bruke effektiv prevensjon i løpet av forsøksperioden og i minst 90 dager etter fullført behandling. Mannlige pasienter må være kirurgisk sterile eller må godta å bruke effektiv prevensjon i løpet av forsøksperioden og i minst 90 dager etter fullført behandling. Beslutningen om effektiv prevensjon vil være basert på dommen fra hovedetterforskeren eller en utpekt medarbeider.
• Vilje og evne til å overholde studieplanlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre prosedyrer.
• Skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Mer enn 2 tidligere linjer med kjemoterapi for avansert sykdom for del 1, mer enn 1 tidligere linje med kjemoterapi for avansert sykdom for del 2.
• Resistens mot platinamidler (progresjon under behandlingen eller innen 3 måneder etter avsluttet behandling).
• Tidligere behandling med ukentlig paklitaksel med tumorprogresjon.
• Eksisterende nevropati ≥ G2.
• Pasienter med kjente aktive hjernemetastaser. Pasienter med tidligere diagnostiserte hjernemetastaser er kvalifisert dersom de har fullført CNS-behandlingen og har kommet seg etter de akutte effektene av strålebehandling eller kirurgi før oppstart av studiemedisinering, har avbrutt kortikosteroidbehandling for disse metastasene i minst 4 uker og er nevrologisk stabil.
• Kjemoterapi, strålebehandling (annet enn palliativ strålebehandling til lesjoner som ikke vil bli fulgt for tumorvurdering i denne studien, dvs. ikke-mållesjoner), biologiske eller undersøkelsesmidler innen 4 uker etter starten av studiebehandlingen (6 uker for mitomycin C eller nitrosoureas).
• Enhver operasjon (ikke inkludert mindre prosedyrer som lymfeknutebiopsi, nålebiopsi og/eller plassering av port-a-cath) innen 4 uker etter starten av studiebehandlingen eller ikke fullstendig restituert etter eventuelle bivirkninger fra tidligere prosedyrer.
• For pasienter som melder seg på del 2, tidligere behandling med et middel som er kjent eller foreslått å være aktivt ved handling på PI3K og/eller mTOR fullført i løpet av de siste 6 månedene.
• Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom:
• Et hjerteinfarkt innen 12 måneder.
• Ukontrollert angina innen 6 måneder.
• Kongestiv hjertesvikt innen 6 måneder.
• Diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-syndrom.
• Enhver historie med ventrikulære arytmier (som ventrikulær takykardi, ventrikkelflimmer eller Torsades de pointes).
• Enhver historie med andre eller tredje grads hjerteblokk (kan være kvalifisert hvis du for øyeblikket har en pacemaker).
• Hjertefrekvens <50/minutt på elektrokardiogram før inngang.
• Ukontrollert hypertensjon.
• Nåværende bruk eller forventet behov for mat eller legemidler som er kjente potente CYP3A4-hemmere. Fordi hemming av CYP3A4-isoenzymer kan øke eksponeringen av PF-05212384 og føre til en potensiell økning i toksisitet, bruk av kjente sterke hemmere (sterke CYP3A4-hemmere: grapefruktjuice eller grapefrukt/grapefrukt-relaterte sitrusfrukter (f.eks. Sevilla-appelsiner, pokonmelos), ke. mikonazol, itrakonazol, voriconazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, verapamil, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, nefazodon, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir og defradomydine er ikke tillatt fra før til 1 dager fra tillatt til konveniavir og defradomydin) den første dosen av studiemedisinen frem til seponering. Samtidig administrering av urtepreparater og nåværende eller forventet behov for mat eller legemidler som er kjente substrater for UGT1A9 (f.eks. propofol, acetaminophen og propranolol), hvor PF-05212384 er en sterk hemmer, er ikke tillatt fra 10 dager før første dose med studiemedisin til seponering.
• Nåværende eller forventet behov for mat eller legemidler som er kjente potente CYP3A4-induktorer. PF-05212384-metabolisme kan induseres ved bruk av sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, johannesurt) som resulterer i reduserte plasmakonsentrasjoner. Derfor er samtidig administrering av studielegemiddel i kombinasjon med disse og andre sterke CYP3A4-induktorer ikke tillatt fra 10 dager før den første dosen av studiemedikamentet til studiebehandlingen avsluttes.
• Amming eller intercurrent graviditet; ingen bruk av høyeffektiv prevensjon eller ikke samtykke til å fortsette med høyeffektiv prevensjon i 90 dager etter siste dose av forsøksproduktet.
• Enhver psykisk lidelse som vil begrense forståelsen eller gjengivelsen av informert samtykke og/eller kompromittere overholdelse av kravene i protokollen.