Исследование определения дозы PF-05212384 с паклитакселом и карбоплатином у пациентов с прогрессирующей солидной опухолью (IOSI-NDU-001)

Критерии включения:

• Возраст >18 лет.
• Гистологический или цитологический диагноз распространенного/метастатического рака молочной железы, НМРЛ, рака яичников и эндометрия, мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) и рака головы и шеи (HNSCC), для которых есть показания к применению паклитаксела и карбоплатина.
• У пациентов, включенных в Часть 1, поражения могут быть измеримыми или неизмеримыми; для пациентов, включенных в Часть 2, требуется по крайней мере одно измеримое поражение.
• Все пациенты должны предоставить архивный или свежий образец опухоли; парная биопсия свежей опухоли обязательна для пациентов, включенных в Часть 2 (исходно и на 22-й день цикла 1).
• Состояние производительности ECOG должно быть 0 или 1.

• Адекватная функция костного мозга, в том числе:

  1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мм3 (или ≥1,5 x 109/л);
  2. Тромбоциты ≥100 000/мм3 (или ≥100 x 109/л);
  3. Гемоглобин ≥9 г/дл.
• Адекватная функция почек, в том числе: креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, рассчитанный с использованием стандартного для учреждения метода.

• Адекватная функция печени, в том числе:

  1. Общий билирубин сыворотки ≤1,0 мг/дл Аспартат и аланинаминотрансфераза АСТ и АЛТ) ≤2,5 x ВГН; ≤5,0 x ULN, если имеется поражение печени вторично по отношению к опухоли.
  2. Щелочная фосфатаза ≤2,5 х ВГН; (≤5 x ULN в случае костных метастазов).
• Адекватный контроль уровня глюкозы, включая отсутствие ранее диагностированного сахарного диабета и HbA1c <7%.
• Адекватная функция сердца, в том числе: ЭКГ в 12 отведениях с нормальной записью или клинически значимыми изменениями, не требующими медицинского вмешательства.

• Разрешенные острые эффекты любой предшествующей терапии до исходной тяжести или степени

  • 1 CTCAE, за исключением НЯ, не представляющих риска безопасности по мнению исследователя.
• Тест на беременность сыворотки/мочи (для женщин детородного возраста) отрицательный при скрининге и на исходном уровне.
• Пациентки женского пола должны быть хирургически стерильны или находиться в постменопаузе, либо должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции в течение периода исследования и не менее 90 дней после завершения лечения. Пациенты мужского пола должны быть хирургически стерильны или должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции в течение периода исследования и не менее 90 дней после завершения лечения. Решение об эффективной контрацепции будет основано на суждении главного исследователя или назначенного сотрудника.
• Готовность и способность соблюдать запланированные посещения исследования, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры.
• Письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

• Более 2 предшествующих линий химиотерапии при поздних стадиях заболевания для Части 1, более 1 предшествующей линии химиотерапии при поздних стадиях заболевания для Части 2.
• Резистентность к препаратам платины (прогрессирование в процессе лечения или в течение 3 мес после прекращения лечения).
• Предшествующее лечение паклитакселом еженедельно при прогрессировании опухоли.
• Ранее существовавшая невропатия ≥ G2.
• Пациенты с известными активными метастазами в головной мозг. Пациенты с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение ЦНС и оправились от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до начала приема исследуемого препарата, прекратили лечение кортикостероидами по поводу этих метастазов в течение как минимум 4 недель и неврологически здоровы. стабильный.
• Химиотерапия, лучевая терапия (кроме паллиативной лучевой терапии поражений, которые не будут сопровождаться оценкой опухоли в этом исследовании, т. е. нецелевые поражения), биологические или исследуемые агенты в течение 4 недель после начала исследуемого лечения (6 недель для митомицина С или нитромочевины).
• Любое хирургическое вмешательство (за исключением незначительных процедур, таких как биопсия лимфатического узла, пункционная биопсия и/или установка катетера) в течение 4 недель после начала исследуемого лечения или неполное восстановление после каких-либо побочных эффектов предыдущих процедур.
• Для пациентов, включенных в Часть 2, предшествующая терапия агентом, который, как известно или предполагается, действует на PI3K и/или mTOR, завершена в течение последних 6 месяцев.
• Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание:
• Инфаркт миокарда в течение 12 мес.
• Неконтролируемая стенокардия в течение 6 мес.
• Застойная сердечная недостаточность в течение 6 мес.
• Диагностированный или подозреваемый врожденный синдром удлиненного интервала QT.
• Любая история желудочковых аритмий (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия).
• Блокада сердца второй или третьей степени в анамнезе (может соответствовать требованиям, если в настоящее время есть кардиостимулятор).
• Частота сердечных сокращений <50 в минуту на электрокардиограмме перед поступлением.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Текущее использование или предполагаемая потребность в продуктах питания или лекарствах, которые являются известными мощными ингибиторами CYP3A4. Поскольку ингибирование изоферментов CYP3A4 может увеличить экспозицию PF-05212384, что может привести к потенциальному увеличению токсичности, использование известных сильных ингибиторов (сильные ингибиторы CYP3A4: грейпфрутовый сок или цитрусовые, родственные грейпфруту/грейпфруту (например, севильские апельсины, помело), ​​кетоконазол, миконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, верапамил, индинавир, саквинавир, ритонавир, нелфинавир, нефазодон, лопинавир, атазанавир, ампренавир, фосампренавир и делавирдин, тролеандомицин, мибефрадил, кониваптан1) не разрешены за 0 дней до первой дозы исследуемого препарата до прекращения приема. Одновременный прием растительных препаратов и текущая или предполагаемая потребность в пище или лекарствах, которые являются известными субстратами UGT1A9 (например, пропофол, ацетаминофен и пропранолол), сильным ингибитором которых является PF-05212384, не допускается за 10 дней до первую дозу исследуемого препарата до прекращения приема.
• Текущая или предполагаемая потребность в продуктах питания или лекарствах, которые, как известно, являются мощными индукторами CYP3A4. Метаболизм PF-05212384 может индуцироваться при приеме сильных индукторов CYP3A4 (например, фенобарбитала, рифампина, фенитоина, карбамазепина, рифабутина, рифапентина, клевидипина, зверобоя продырявленного), что приводит к снижению концентрации в плазме. Поэтому совместное введение исследуемого препарата в комбинации с этими и другими сильными индукторами CYP3A4 не допускается за 10 дней до первой дозы исследуемого препарата до прекращения исследуемого лечения.
• Грудное вскармливание или интернативная беременность; отказ от использования высокоэффективных средств контрацепции или отказ от продолжения использования высокоэффективных средств контрацепции в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Любое психическое расстройство, которое ограничивает понимание или предоставление информированного согласия и/или ставит под угрозу соблюдение требований протокола.