Dossökningsstudie av PF-05212384 med paklitaxel och karboplatin hos patienter med avancerad solid tumör (IOSI-NDU-001)

Inklusionskriterier:

• Ålder >18 år.
• Histologisk eller cytologisk diagnos av avancerad/metastaserande bröstcancer, NSCLC, ovarie- och endometriecancer, småcellig lungcancer (SCLC) och Head and Neck (HNSCC) cancer för vilka det finns en indikation för användning av paklitaxel och karboplatin.
• För patienter som är inskrivna i del 1 kan lesioner vara mätbara eller icke mätbara; för patienter som är inskrivna i del 2 begärs minst en mätbar lesion.
• Alla patienter måste tillhandahålla ett arkiverat eller färskt tumörprov; parade färska tumörbiopsier är obligatoriska för patienter inskrivna i del 2 (vid baslinjen och på dag 22 av cykel 1).
• ECOG Performance Status måste vara 0 eller 1.

• Tillräcklig benmärgsfunktion, inklusive:

  1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 500/mm3 (eller ≥1,5 x 109/L);
  2. Blodplättar ≥100 000/mm3 (eller ≥100 x 109/L);
  3. Hemoglobin ≥9 g/dL.
• Adekvat njurfunktion, inklusive: serumkreatinin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN) eller beräknat kreatininclearance ≥ 60 ml/min beräknat med metodstandarden för institutionen.

• Tillräcklig leverfunktion, inklusive:

  1. Totalt serumbilirubin ≤1,0 mg/dL aspartat och alaninaminotransferas AST & ALT) ≤2,5 x ULN; ≤5,0 x ULN om det finns leverpåverkan sekundärt till tumören.
  2. Alkaliskt fosfatas ≤2,5 x ULN; (≤5 x ULN vid benmetastaser).
• Adekvat glukoskontroll, inklusive ingen tidigare diagnos av diabetes mellitus och HbA1c <7 %.
• Tillräcklig hjärtfunktion, inklusive: 12 avlednings-EKG med normal spårning eller icke kliniskt signifikanta förändringar som inte kräver medicinsk intervention.

• Åtgärdade akuta effekter av eventuell tidigare terapi till utgångsnivå eller grad

  • 1 CTCAE utom för AE som inte utgör en säkerhetsrisk enligt utredarens bedömning.
• Serum/uringraviditetstest (för kvinnor i fertil ålder) negativt vid screening och vid baslinjen.
• Kvinnliga patienter måste vara kirurgiskt sterila eller vara postmenopausala, eller måste gå med på att använda effektiva preventivmedel under försöksperioden och i minst 90 dagar efter avslutad behandling. Manliga patienter måste vara kirurgiskt sterila eller måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under prövningsperioden och i minst 90 dagar efter avslutad behandling. Beslutet om effektiv preventivmetod kommer att baseras på bedömningen av huvudutredaren eller en utsedd medarbetare.
• Vilja och förmåga att följa studiens schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra procedurer.
• Skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Mer än 2 tidigare rader av kemoterapi för avancerad sjukdom för del 1, mer än 1 tidigare rader av kemoterapi för avancerad sjukdom för del 2.
• Resistens mot platinamedel (progression under behandlingen eller inom 3 månader efter avslutad behandling).
• Tidigare behandling med paklitaxel varje vecka med tumörprogression.
• Redan existerande neuropati ≥ G2.
• Patienter med kända aktiva hjärnmetastaser. Patienter med tidigare diagnostiserade hjärnmetastaser är berättigade om de har avslutat sin CNS-behandling och har återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling eller operation innan studiemedicinering påbörjats, har avbrutit kortikosteroidbehandling för dessa metastaser i minst 4 veckor och är neurologiskt stabil.
• Kemoterapi, strålbehandling (annat än palliativ strålbehandling av lesioner som inte kommer att följas för tumörbedömning i denna studie, dvs. icke-målskador), biologiska eller undersökningsmedel inom 4 veckor efter starten av studiebehandlingen (6 veckor för mitomycin C eller nitrosoureas).
• Varje operation (inte inklusive mindre ingrepp såsom lymfkörtelbiopsi, nålbiopsi och/eller placering av port-a-cath) inom 4 veckor efter studiebehandlingens start eller inte helt återställd från några biverkningar från tidigare ingrepp.
• För patienter som anmäler sig till del 2, tidigare terapi med ett medel som är känt eller föreslagits vara aktivt genom verkan på PI3K och/eller mTOR genomförd inom de senaste 6 månaderna.
• Okontrollerad eller signifikant kardiovaskulär sjukdom:
• En hjärtinfarkt inom 12 månader.
• Okontrollerad angina inom 6 månader.
• Kongestiv hjärtsvikt inom 6 månader.
• Diagnostiserat eller misstänkt medfödda långt QT-syndrom.
• Eventuell historia av ventrikulära arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikulär fibrillering eller Torsades de pointes).
• Eventuell historia av andra eller tredje gradens hjärtblock (kan vara berättigad om för närvarande har en pacemaker).
• Puls <50/min på elektrokardiogram före inträde.
• Okontrollerad hypertoni.
• Nuvarande användning eller förväntat behov av mat eller läkemedel som är kända potenta CYP3A4-hämmare. Eftersom hämning av CYP3A4-isoenzymer kan öka exponeringen för PF-05212384, vilket leder till en potentiell ökning av toxicitet, kan användningen av kända starka hämmare (starka CYP3A4-hämmare: grapefruktjuice eller grapefrukt-/grapefruktrelaterade citrusfrukter (t.ex. Sevilla-apelsiner, pokonmelos), ke mikonazol, itrakonazol, voriconazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, verapamil, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, nefazodon, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir och defradomydin, inte tillåtet från 0 dagar till trombelan, trombinavir och defradomydin) den första dosen av studieläkemedlet tills behandlingen avbryts. Samtidig administrering av växtbaserade preparat och aktuellt eller förväntat behov av mat eller läkemedel som är kända substrat för UGT1A9 (t.ex. propofol, acetaminophen och propranolol), vars PF-05212384 är en stark hämmare, är inte tillåten från 10 dagar före första dosen av studieläkemedlet tills behandlingen avbryts.
• Aktuellt eller förväntat behov av mat eller läkemedel som är kända potenta CYP3A4-inducerare. PF-05212384-metabolism kan induceras när man tar starka CYP3A4-inducerare (t.ex. fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, johannesört) vilket resulterar i minskade plasmakoncentrationer. Därför är samtidig administrering av studieläkemedlet i kombination med dessa och andra starka CYP3A4-inducerare inte tillåtet från 10 dagar före den första dosen av studieläkemedlet tills studiebehandlingen avbryts.
• Amning eller mellanliggande graviditet; ingen användning av högeffektivt preventivmedel eller att inte gå med på att fortsätta med högeffektivt preventivmedel i 90 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten.
• Varje psykisk störning som skulle begränsa förståelsen eller tillhandahållandet av informerat samtycke och/eller äventyra efterlevnaden av kraven i protokollet.