Dosisfindungsstudie von PF-05212384 mit Paclitaxel und Carboplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem solidem Tumor (IOSI-NDU-001)

Einschlusskriterien:

• Alter >18 Jahre.
• Histologische oder zytologische Diagnose von fortgeschrittenem/metastasiertem Brust-, NSCLC-, Ovarial- und Endometrium-, kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) und Kopf- und Halskrebs (HNSCC), für die eine Indikation für die Anwendung von Paclitaxel und Carboplatin besteht.
• Bei Patienten, die in Teil 1 aufgenommen wurden, können Läsionen messbar oder nicht messbar sein; Für Patienten, die in Teil 2 aufgenommen wurden, wird mindestens eine messbare Läsion angefordert.
• Alle Patienten müssen eine archivierte oder frische Tumorprobe bereitstellen; gepaarte frische Tumorbiopsien sind obligatorisch für Patienten, die in Teil 2 aufgenommen wurden (zu Studienbeginn und an Tag 22 von Zyklus 1).
• Der ECOG-Leistungsstatus muss 0 oder 1 sein.

• Angemessene Knochenmarkfunktion, einschließlich:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.500/mm3 (oder ≥1,5 x 109/l);
  2. Blutplättchen ≥ 100.000/mm3 (oder ≥ 100 x 109/l);
  3. Hämoglobin ≥9 g/dl.
• Angemessene Nierenfunktion, einschließlich: Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Standardmethode der Einrichtung.

• Angemessene Leberfunktion, einschließlich:

  1. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,0 mg/dL Aspartat- und Alaninaminotransferase AST & ALT) ≤ 2,5 x ULN; ≤5,0 x ULN, wenn eine Leberbeteiligung als Folge des Tumors vorliegt.
  2. Alkalische Phosphatase ≤2,5 x ULN; (≤5 x ULN bei Knochenmetastasen).
• Angemessene Glukosekontrolle, einschließlich keiner vorherigen Diagnose von Diabetes mellitus und HbA1c <7 %.
• Angemessene Herzfunktion, einschließlich: 12-Kanal-EKG mit normaler Aufzeichnung oder nicht klinisch signifikanten Veränderungen, die keinen medizinischen Eingriff erfordern.

• Abklingen der akuten Wirkungen einer früheren Therapie bis zum Schweregrad oder Grad des Ausgangswertes

  • 1 CTCAE, mit Ausnahme von UEs, die nach Ermessen des Ermittlers kein Sicherheitsrisiko darstellen.
• Schwangerschaftstest im Serum/Urin (für Frauen im gebärfähigen Alter) beim Screening und bei Studienbeginn negativ.
• Weibliche Patientinnen müssen chirurgisch steril oder postmenopausal sein oder sich bereit erklären, während der Dauer der Studie und für mindestens 90 Tage nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Dauer der Studie und für mindestens 90 Tage nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Die Entscheidung über eine wirksame Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des leitenden Prüfarztes oder eines benannten Mitarbeiters.
• Bereitschaft und Fähigkeit, die für die Studie geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren einzuhalten.
• Schriftliche Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

• Mehr als 2 vorherige Chemotherapielinien für fortgeschrittene Erkrankungen für Teil 1, mehr als 1 vorherige Chemotherapielinien für fortgeschrittene Erkrankungen für Teil 2.
• Resistenz gegen Platinmittel (Progression während der Behandlung oder innerhalb von 3 Monaten nach Beendigung der Behandlung).
• Vorherige Behandlung mit wöchentlichem Paclitaxel bei Tumorprogression.
• Vorbestehende Neuropathie ≥ G2.
• Patienten mit bekannten aktiven Hirnmetastasen. Patienten mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie ihre ZNS-Behandlung abgeschlossen haben und sich vor Beginn der Studienmedikation von den akuten Folgen einer Strahlentherapie oder Operation erholt haben, die Kortikosteroidbehandlung für diese Metastasen für mindestens 4 Wochen unterbrochen haben und neurologisch sind stabil.
• Chemotherapie, Strahlentherapie (außer palliativer Strahlentherapie bei Läsionen, die nicht zur Tumorbeurteilung in dieser Studie weiterverfolgt werden, d. h. Nicht-Zielläsionen), biologische oder Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung (6 Wochen für Mitomycin C bzw Nitrosoharnstoffe).
• Jeder chirurgische Eingriff (mit Ausnahme kleinerer Eingriffe wie Lymphknotenbiopsie, Nadelbiopsie und/oder Platzierung eines Port-a-Cath) innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung oder nicht vollständig von Nebenwirkungen früherer Eingriffe erholt.
• Für Patienten, die sich für Teil 2 anmelden, eine vorherige Therapie mit einem Wirkstoff, von dem bekannt ist oder vorgeschlagen wird, dass er durch Einwirkung auf PI3K und/oder mTOR aktiv ist, innerhalb der letzten 6 Monate abgeschlossen wurde.
• Unkontrollierte oder signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung:
• Ein Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten.
• Unkontrollierte Angina innerhalb von 6 Monaten.
• Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten.
• Diagnostiziertes oder vermutetes angeborenes Long-QT-Syndrom.
• Vorgeschichte von ventrikulären Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes).
• Jegliche Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades (kann in Frage kommen, wenn Sie derzeit einen Herzschrittmacher haben).
• Herzfrequenz < 50/Minute im Elektrokardiogramm vor dem Eintritt.
• Unkontrollierter Bluthochdruck.
• Aktuelle Einnahme oder voraussichtlicher Bedarf an Nahrungsmitteln oder Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Hemmer sind. Da die Hemmung von CYP3A4-Isoenzymen die PF-05212384-Exposition erhöhen kann, was zu einer potenziellen Zunahme von Toxizitäten führen kann, ist die Verwendung bekannter starker Inhibitoren (starke CYP3A4-Inhibitoren: Grapefruitsaft oder Grapefruit/Grapefruit-verwandte Zitrusfrüchte (z. B. Sevilla-Orangen, Pampelmusen), Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Verapamil, Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Nefazodon, Lopinavir, Atazanavir, Amprenavir, Fosamprenavir und Delavirdin, Troleandomycin, Mibefradil, Conivaptan) sind ab 10 Tagen nicht erlaubt die erste Dosis des Studienmedikaments bis zum Absetzen. Die gleichzeitige Verabreichung von pflanzlichen Zubereitungen und dem aktuellen oder erwarteten Bedarf an Nahrungsmitteln oder Arzneimitteln, die bekannte Substrate von UGT1A9 sind (z. B. Propofol, Paracetamol und Propranolol), von denen PF-05212384 ein starker Inhibitor ist, ist ab 10 Tagen vor dem nicht gestattet erste Dosis des Studienmedikaments bis zum Absetzen.
• Aktueller oder erwarteter Bedarf an Nahrungsmitteln oder Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Induktoren sind. PF-05212384 Metabolismus kann induziert werden, wenn starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Rifapentin, Clevidipin, Johanniskraut) eingenommen werden, was zu verringerten Plasmakonzentrationen führt. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung des Studienmedikaments in Kombination mit diesen und anderen starken CYP3A4-Induktoren ab 10 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bis zum Absetzen der Studienbehandlung nicht zulässig.
• Stillen oder zwischenzeitliche Schwangerschaft; keine Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung oder keine Zustimmung zur Fortsetzung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung für 90 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats.
• Jede psychische Störung, die das Verständnis oder die Erteilung der Einverständniserklärung einschränken und/oder die Einhaltung der Anforderungen des Protokolls beeinträchtigen würde.