Dosisfindingsundersøgelse af PF-05212384 med paclitaxel og carboplatin hos patienter med avanceret solid tumor (IOSI-NDU-001)

Inklusionskriterier:

• Alder >18 år.
• Histologisk eller cytologisk diagnose af fremskreden/metastatisk brystkræft, NSCLC, ovarie- og endometriekræft, småcellet lungekræft (SCLC) og hoved- og halskræft (HNSCC), for hvilke der er indikation for brug af paclitaxel og carboplatin.
• For patienter, der er tilmeldt del 1, kan læsioner være målbare eller ikke-målbare; for patienter, der er tilmeldt del 2, anmodes der om mindst én målbar læsion.
• Alle patienter skal levere en arkiveret eller frisk tumorprøve; parrede friske tumorbiopsier er obligatoriske for patienter tilmeldt del 2 (ved baseline og på dag 22 af cyklus 1).
• ECOG Performance Status skal være 0 eller 1.

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, herunder:

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500/mm3 (eller ≥1,5 x 109/L);
  2. Blodplader ≥100.000/mm3 (eller ≥100 x 109/L);
  3. Hæmoglobin ≥9 g/dL.
• Tilstrækkelig nyrefunktion, herunder: serumkreatinin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) eller estimeret kreatininclearance ≥ 60 ml/min som beregnet efter metodestandarden for institutionen.

• Tilstrækkelig leverfunktion, herunder:

  1. Total serumbilirubin ≤1,0 mg/dL aspartat og alaninaminotransferase AST & ALT) ≤2,5 x ULN; ≤5,0 x ULN, hvis der er leverpåvirkning sekundært til tumor.
  2. Alkalisk phosphatase ≤2,5 x ULN; (≤5 x ULN ved knoglemetastaser).
• Tilstrækkelig glukosekontrol, inklusive ingen tidligere diagnose af diabetes mellitus og HbA1c <7 %.
• Tilstrækkelig hjertefunktion, herunder: 12 aflednings-EKG med normal sporing eller ikke-klinisk signifikante ændringer, der ikke kræver medicinsk intervention.

• Løste akutte virkninger af enhver tidligere behandling til baseline sværhedsgrad eller grad

  • 1 CTCAE med undtagelse af AE'er, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko efter Investigators vurdering.
• Serum/urin graviditetstest (for kvinder i den fødedygtige alder) negativ ved screening og ved baseline.
• Kvindelige patienter skal være kirurgisk sterile eller være postmenopausale, eller de skal acceptere at bruge effektiv prævention i løbet af forsøgsperioden og i mindst 90 dage efter endt behandling. Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller skal acceptere at bruge effektiv prævention i løbet af forsøgsperioden og i mindst 90 dage efter endt behandling. Beslutningen om effektiv prævention vil være baseret på vurdering fra hovedefterforskeren eller en udpeget medarbejder.
• Vilje og evne til at overholde undersøgelsens planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre procedurer.
• Skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Mere end 2 tidligere kemoterapilinjer for fremskreden sygdom for del 1, mere end 1 tidligere linje med kemoterapi for avanceret sygdom for del 2.
• Resistens over for platinmidler (progression under behandlingen eller inden for 3 måneder fra behandlingens ophør).
• Forudgående behandling med ugentlig paclitaxel med tumorprogression.
• Eksisterende neuropati ≥ G2.
• Patienter med kendte aktive hjernemetastaser. Patienter med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet deres CNS-behandling og er kommet sig over de akutte virkninger af strålebehandling eller operation forud for påbegyndelse af studiemedicin, har afbrudt kortikosteroidbehandling for disse metastaser i mindst 4 uger og er neurologisk stabil.
• Kemoterapi, strålebehandling (bortset fra palliativ strålebehandling til læsioner, der ikke vil blive fulgt til tumorvurdering i denne undersøgelse, dvs. ikke-mållæsioner), biologiske eller undersøgelsesmidler inden for 4 uger efter starten af ​​undersøgelsesbehandlingen (6 uger for mitomycin C eller nitrosoureas).
• Enhver operation (ikke inklusive mindre procedurer såsom lymfeknudebiopsi, nålebiopsi og/eller placering af port-a-cath) inden for 4 uger efter starten af ​​undersøgelsesbehandlingen eller ikke helt restitueret efter eventuelle bivirkninger fra tidligere procedurer.
• For patienter, der tilmelder sig del 2, forudgående behandling med et middel, der vides eller foreslås at være aktivt ved virkning på PI3K og/eller mTOR gennemført inden for de sidste 6 måneder.
• Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom:
• Et myokardieinfarkt inden for 12 måneder.
• Ukontrolleret angina inden for 6 måneder.
• Kongestiv hjertesvigt inden for 6 måneder.
• Diagnosticeret eller mistænkt medfødt langt QT-syndrom.
• Enhver historie med ventrikulære arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsades de pointes).
• Enhver historie med anden eller tredje grads hjerteblokade (kan være berettiget, hvis du i øjeblikket har en pacemaker).
• Puls <50/min på elektrokardiogram før indgang.
• Ukontrolleret hypertension.
• Nuværende brug eller forventet behov for mad eller lægemidler, der er kendte potente CYP3A4-hæmmere. Fordi hæmning af CYP3A4-isoenzymer kan øge eksponeringen for PF-05212384, hvilket fører til en potentiel stigning i toksicitet, brugen af ​​kendte stærke hæmmere (stærke CYP3A4-hæmmere: grapefrugtjuice eller grapefrugt/grapefrugt-relaterede citrusfrugter (f.eks. Sevilla-appelsiner, poconmelos), kede. miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, verapamil, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, nefazodon, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir og defradomydine, er ikke tilladt fra før til 1 dage til trombellavirin og defradomydin) den første dosis af undersøgelseslægemidlet indtil seponering. Samtidig administration af urtepræparater og aktuelt eller forventet behov for fødevarer eller lægemidler, der er kendte substrater for UGT1A9 (f.eks. propofol, acetaminophen og propranolol), hvoraf PF-05212384 er en stærk hæmmer, er ikke tilladt fra 10 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet indtil seponering.
• Aktuelt eller forventet behov for mad eller lægemidler, der er kendte potente CYP3A4-inducere. PF-05212384-metabolisme kan induceres, når der tages stærke CYP3A4-inducere (f.eks. phenobarbital, rifampin, phenytoin, carbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, perikon), hvilket resulterer i reducerede plasmakoncentrationer. Derfor er samtidig administration af undersøgelseslægemidlet i kombination med disse og andre stærke CYP3A4-inducere ikke tilladt fra 10 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, indtil undersøgelsesbehandlingen seponeres.
• Amning eller intercurrent graviditet; ingen brug af højeffektiv prævention eller ikke accepteret at fortsætte højeffektiv prævention i 90 dage efter sidste dosis af forsøgsprodukt.
• Enhver psykisk lidelse, der ville begrænse forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke og/eller kompromittere overholdelse af kravene i protokollen.