Estudio de búsqueda de dosis de PF-05212384 con paclitaxel y carboplatino en pacientes con tumor sólido avanzado (IOSI-NDU-001)

Criterios de inclusión:

• Edad >18 años.
• Diagnóstico histológico o citológico de cáncer de mama avanzado/metastásico, NSCLC, ovario y endometrio, cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) y cáncer de cabeza y cuello (HNSCC) para los que existe una indicación para el uso de paclitaxel y carboplatino.
• Para los pacientes inscritos en la Parte 1, las lesiones pueden ser medibles o no medibles; para los pacientes inscritos en la Parte 2, se solicita al menos una lesión medible.
• Todos los pacientes deben proporcionar una muestra de tumor fresca o archivada; Las biopsias de tumores frescos pareados son obligatorias para los pacientes inscritos en la Parte 2 (al inicio y en el Día 22 del Ciclo 1).
• El estado de rendimiento de ECOG debe ser 0 o 1.

• Función adecuada de la médula ósea, que incluye:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1500/mm3 (o ≥1,5 x 109/L);
  2. Plaquetas ≥100.000/mm3 (o ≥100 x 109/L);
  3. Hemoglobina ≥9 g/dL.
• Función renal adecuada, que incluye: creatinina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (ULN) o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 60 ml/min calculado utilizando el método estándar de la institución.

• Función hepática adecuada, que incluye:

  1. Bilirrubina sérica total ≤1,0 mg/dl Aspartato y alanina aminotransferasa AST y ALT) ≤2,5 x LSN; ≤5,0 x ULN si hay compromiso hepático secundario al tumor.
  2. Fosfatasa alcalina ≤2,5 x LSN; (≤5 x LSN en caso de metástasis ósea).
• Control adecuado de la glucosa, incluso sin diagnóstico previo de diabetes mellitus y HbA1c <7%.
• Función cardíaca adecuada, que incluye: ECG de 12 derivaciones con trazado normal o cambios clínicamente no significativos que no requieren intervención médica.

• Efectos agudos resueltos de cualquier terapia anterior a la gravedad o grado inicial

  • 1 CTCAE excepto para EA que no constituyen un riesgo de seguridad a juicio del Investigador.
• Prueba de embarazo en suero/orina (para mujeres en edad fértil) negativa en la selección y al inicio del estudio.
• Las pacientes femeninas deben ser quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas, o deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el período del ensayo y durante al menos 90 días después de la finalización del tratamiento. Los pacientes masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período del ensayo y durante al menos 90 días después de la finalización del tratamiento. La decisión de anticoncepción efectiva se basará en el juicio del Investigador principal o un asociado designado.
• Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas del estudio, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos.
• Consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Más de 2 líneas previas de quimioterapia para enfermedad avanzada para la Parte 1, más de 1 línea previa de quimioterapia para enfermedad avanzada para la Parte 2.
• Resistencia a los agentes de platino (progresión durante el tratamiento o dentro de los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento).
• Tratamiento previo con paclitaxel semanal con progresión tumoral.
• Neuropatía preexistente ≥ G2.
• Pacientes con metástasis cerebrales activas conocidas. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado su tratamiento del SNC y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes del inicio de la medicación del estudio, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 4 semanas y están neurológicamente estable.
• Quimioterapia, radioterapia (aparte de la radioterapia paliativa para lesiones que no se seguirán para la evaluación del tumor en este estudio, es decir, lesiones no diana), agentes biológicos o en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio (6 semanas para mitomicina C o nitrosoureas).
• Cualquier cirugía (sin incluir procedimientos menores como biopsia de ganglio linfático, biopsia con aguja y/o colocación de port-a-cath) dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio o que no se haya recuperado por completo de los efectos secundarios de procedimientos anteriores.
• Para los pacientes que se inscriben en la Parte 2, la terapia previa con un agente que se sabe o se propone que sea activo por la acción sobre PI3K y/o mTOR completada en los últimos 6 meses.
• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa:
• Un infarto de miocardio dentro de los 12 meses.
• Angina no controlada en 6 meses.
• Insuficiencia cardiaca congestiva dentro de los 6 meses.
• Síndrome de QT largo congénito diagnosticado o sospechado.
• Cualquier historial de arritmias ventriculares (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes).
• Cualquier historial de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado (puede ser elegible si actualmente tiene un marcapasos).
• Frecuencia cardíaca <50/minuto en el electrocardiograma previo al ingreso.
• Hipertensión no controlada.
• Uso actual o necesidad anticipada de alimentos o medicamentos que son inhibidores potentes conocidos de CYP3A4. Debido a que la inhibición de las isoenzimas CYP3A4 puede aumentar la exposición a PF-05212384, lo que conduce a un aumento potencial de las toxicidades, el uso de inhibidores fuertes conocidos (inhibidores fuertes de CYP3A4: jugo de toronja o toronja/frutos cítricos relacionados con la toronja (p. ej., naranjas de Sevilla, toronjas), ketoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, verapamilo, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, nefazodona, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir y delavirdina, troleandomicina, mibefradil, conivaptan) desde 10 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio hasta su interrupción. La administración simultánea de preparaciones a base de hierbas y la necesidad actual o anticipada de alimentos o medicamentos que son sustratos conocidos de UGT1A9 (p. ej., propofol, acetaminofeno y propranolol), de los cuales PF-05212384 es un inhibidor fuerte, no está permitida desde 10 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio hasta la interrupción.
• Necesidad actual o anticipada de alimentos o medicamentos que son inductores potentes conocidos de CYP3A4. Se puede inducir el metabolismo de PF-05212384 cuando se toman inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenobarbital, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, hierba de San Juan), lo que reduce las concentraciones plasmáticas. Por lo tanto, no se permite la administración conjunta del fármaco del estudio en combinación con estos y otros inductores potentes de CYP3A4 desde 10 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio hasta la interrupción del tratamiento del estudio.
• Lactancia materna o embarazo intercurrente; no usar un método anticonceptivo altamente efectivo o no aceptar continuar con un método anticonceptivo altamente efectivo durante 90 días después de la última dosis del producto en investigación.
• Cualquier trastorno mental que limite la comprensión o prestación del consentimiento informado y/o comprometa el cumplimiento de los requisitos del protocolo.