PF-05212384:n annosmääritystutkimus paklitakselin ja karboplatiinin kanssa potilailla, joilla on pitkälle edennyt kiinteä kasvain (IOSI-NDU-001)

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä > 18 vuotta.
• Pitkälle edenneen/metastaattisen rintasyövän, NSCLC:n, munasarja- ja kohdun limakalvosyövän, pienisoluisen keuhkosyövän (SCLC) ja pään ja kaulan syövän (HNSCC) histologinen tai sytologinen diagnoosi, joihin on aihetta käyttää paklitakselia ja karboplatiinia.
• Osaan 1 merkityillä potilailla leesiot voivat olla mitattavissa tai ei-mitattavissa; osaan 2 ilmoittautuneilta potilailta vaaditaan vähintään yksi mitattavissa oleva leesio.
• Kaikkien potilaiden on toimitettava arkistoitu tai tuore kasvainnäyte; parilliset tuoreet kasvainbiopsiat ovat pakollisia potilaille, jotka on otettu osaan 2 (perustilanteessa ja syklin 1 päivänä 22).
• ECOG-suorituskykytilan on oltava 0 tai 1.

• Riittävä luuytimen toiminta, mukaan lukien:

  1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/mm3 (tai ≥1,5 x 109/l);
  2. Verihiutaleet ≥100 000/mm3 (tai ≥100 x 109/l);
  3. Hemoglobiini ≥9 g/dl.
• Riittävä munuaisten toiminta, mukaan lukien: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min laskettuna laitoksen menetelmästandardilla.

• Riittävä maksan toiminta, mukaan lukien:

  1. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,0 mg/dl aspartaatti ja alaniiniaminotransferaasi AST & ALT) ≤ 2,5 x ULN; ≤5,0 x ULN, jos maksassa on sekundaarinen kasvain.
  2. Alkalinen fosfataasi < 2,5 x ULN; (≤5 x ULN luumetastaasien tapauksessa).
• Riittävä glukoositasapaino, mukaan lukien ei aikaisempaa diabetes mellituksen diagnoosia ja HbA1c <7 %.
• Riittävä sydämen toiminta, mukaan lukien: 12 Johtava EKG normaalilla jäljityksellä tai ei-kliinisesti merkittävillä muutoksilla, jotka eivät vaadi lääketieteellistä toimenpiteitä.

• Kaikki aikaisemman hoidon akuutit vaikutukset on ratkaistu lähtötason vaikeusasteeseen tai asteeseen

  • 1 CTCAE lukuun ottamatta AE-tapauksia, jotka eivät tutkijan arvion mukaan muodosta turvallisuusriskiä.
• Seerumin/virtsan raskaustesti (hedelmällisessä iässä oleville naisille) negatiivinen seulonnassa ja lähtötilanteessa.
• Naispotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä tai postmenopausaalisia, tai heidän on suostuttava tehokkaaseen ehkäisyyn tutkimuksen aikana ja vähintään 90 päivän ajan hoidon päättymisen jälkeen. Miespotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä tai heidän tulee suostua käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja vähintään 90 päivän ajan hoidon päättymisen jälkeen. Päätös tehokkaasta ehkäisystä perustuu päätutkijan tai nimetyn työtoverin arvioon.
• Halu ja kyky noudattaa opintokäyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita toimenpiteitä.
• Kirjallinen tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

• Yli 2 aikaisempaa kemoterapialinjaa pitkälle edenneen taudin hoitoon osassa 1, yli 1 aiempaa kemoterapialinjaa edenneen taudin hoitoon osassa 2.
• Resistenssi platinaaineille (eteneminen hoidon aikana tai 3 kuukauden sisällä hoidon lopettamisesta).
• Aiempi hoito viikoittain paklitakselilla kasvaimen etenemisen yhteydessä.
• Aiempi neuropatia ≥ G2.
• Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivisia aivometastaaseja. Potilaat, joilla on aiemmin diagnosoitu metastaaseja aivoissa, ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet keskushermostohoitonsa loppuun ja ovat toipuneet sädehoidon tai leikkauksen akuuteista vaikutuksista ennen tutkimuslääkityksen aloittamista, ovat keskeyttäneet kortikosteroidihoidon näiden etäpesäkkeiden vuoksi vähintään 4 viikoksi ja ovat neurologisia vakaa.
• Kemoterapia, sädehoito (muu kuin palliatiivinen sädehoito leesioihin, joita ei seurata kasvaimen arvioinnissa tässä tutkimuksessa, eli ei-kohdevaurioita), biologiset tai tutkittavat aineet 4 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta (6 viikkoa mitomysiini C:lle tai nitrosoureat).
• Mikä tahansa leikkaus (lukuun ottamatta pieniä toimenpiteitä, kuten imusolmukebiopsia, neulabiopsia ja/tai port-a-cathin sijoittaminen) 4 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta tai ei ole täysin toipunut aikaisempien toimenpiteiden sivuvaikutuksista.
• Osaan 2 ilmoittautuneiden potilaiden aikaisempi hoito aineella, jonka tiedetään tai oletetaan vaikuttavan PI3K:hen ja/tai mTOR:iin, on saatu päätökseen viimeisen 6 kuukauden aikana.
• Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus:
• Sydäninfarkti 12 kuukauden sisällä.
• Hallitsematon angina pectoris 6 kuukauden sisällä.
• Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta 6 kuukauden sisällä.
• Diagnosoitu tai epäilty synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä.
• Kaikki aiemmat kammiorytmihäiriöt (kuten kammiotakykardia, kammiovärinä tai torsades de pointes).
• Toisen tai kolmannen asteen sydäntukoksen historia (voi olla kelvollinen, jos sinulla on tällä hetkellä sydämentahdistin).
• Syke <50/minuutti ennen saapumista EKG:ssa.
• Hallitsematon verenpainetauti.
• Tämänhetkinen käyttö tai odotettu tarve ruokaan tai lääkkeisiin, jotka ovat tunnettuja tehokkaita CYP3A4:n estäjiä. Koska CYP3A4-isoentsyymien esto voi lisätä PF-05212384-altistusta, mikä voi johtaa toksisuuden lisääntymiseen, tunnettujen vahvojen estäjien käyttö (vahvat CYP3A4:n estäjät: greippimehu tai greippiin/greippiin liittyvät sitrushedelmät (esim. Sevillan appelsiinit, pomelot, ketokonatsoli) mikonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli, erytromysiini, klaritromysiini, telitromysiini, verapamiili, indinaviiri, sakinaviiri, ritonaviiri, nelfinaviiri, nefatsodoni, lopinaviiri, atatsanaviiri 0 päivästä) konivanaprenaviiria, amprenaviiria, fosaamprenaviiria ei sallita 1 päivää ensimmäinen annos tutkimuslääkettä hoidon lopettamiseen saakka. Yrttivalmisteiden samanaikainen anto ja nykyinen tai odotettu ruoan tai lääkkeiden tarve, jotka ovat tunnettuja UGT1A9:n substraatteja (esim. propofoli, asetaminofeeni ja propranololi), joiden voimakas estäjä PF-05212384 on, ei ole sallittu 10 päivää ennen ensimmäinen annos tutkimuslääkettä hoidon lopettamiseen asti.
• Tämänhetkinen tai odotettu ruuan tai lääkkeiden tarve, jotka ovat tunnettuja tehokkaita CYP3A4-induktoreita. PF-05212384:n metabolia voi indusoitua, kun käytetään vahvoja CYP3A4-induktoreita (esim. fenobarbitaali, rifampiini, fenytoiini, karbamatsepiini, rifabutiini, rifapentiini, klevidipiini, mäkikuisma), mikä johtaa plasman pitoisuuksien pienenemiseen. Siksi tutkimuslääkkeen samanaikainen anto yhdessä näiden ja muiden vahvojen CYP3A4:n indusoijien kanssa ei ole sallittua 10 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tutkimushoidon lopettamiseen asti.
• Imetys tai väliaikainen raskaus; ei käytä erittäin tehokasta ehkäisyä tai ei suostu jatkamaan erittäin tehokasta ehkäisyä 90 päivään viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen.
• Mikä tahansa mielenterveyshäiriö, joka rajoittaisi tietoisen suostumuksen ymmärtämistä tai antamista ja/tai vaarantaisi protokollan vaatimusten noudattamisen.