Estudo de determinação de dose de PF-05212384 com paclitaxel e carboplatina em pacientes com tumor sólido avançado (IOSI-NDU-001)

Critério de inclusão:

• Idade > 18 anos.
• Diagnóstico histológico ou citológico de câncer avançado/metastático de mama, CPNPC, ovário e endométrio, câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) e câncer de cabeça e pescoço (HNSCC) para os quais há indicação para o uso de paclitaxel e carboplatina.
• Para pacientes inscritos na Parte 1, as lesões podem ser mensuráveis ​​ou não mensuráveis; para pacientes inscritos na Parte 2, pelo menos uma lesão mensurável é solicitada.
• Todos os pacientes devem fornecer uma amostra de tumor arquivada ou recente; biópsias de tumores frescos pareados são obrigatórias para pacientes inscritos na Parte 2 (na linha de base e no Dia 22 do Ciclo 1).
• O status de desempenho ECOG deve ser 0 ou 1.

• Função adequada da medula óssea, incluindo:

  1. Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) ≥1.500/mm3 (ou ≥1,5 x 109/L);
  2. Plaquetas ≥100.000/mm3 (ou ≥100 x 109/L);
  3. Hemoglobina ≥9 g/dL.
• Função renal adequada, incluindo: creatinina sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina estimada ≥ 60 ml/min, calculada usando o método padrão da instituição.

• Função hepática adequada, incluindo:

  1. Bilirrubina sérica total ≤1,0 mg/dL Aspartato e Alanina Aminotransferase AST & ALT) ≤2,5 x LSN; ≤5,0 x LSN se houver comprometimento hepático secundário ao tumor.
  2. Fosfatase alcalina ≤2,5 x LSN; (≤5 x LSN em caso de metástase óssea).
• Controle glicêmico adequado, incluindo ausência de diagnóstico prévio de diabetes mellitus e HbA1c <7%.
• Função cardíaca adequada, incluindo: ECG de 12 derivações com traçado normal ou alterações não clinicamente significativas que não requerem intervenção médica.

• Efeitos agudos resolvidos de qualquer terapia anterior à gravidade ou grau basal

  • 1 CTCAE exceto para EAs que não constituam um risco de segurança pelo julgamento do Investigador.
• Teste de gravidez sérico/urina (para mulheres com potencial para engravidar) negativo na triagem e no início do estudo.
• As pacientes do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis ou estar na pós-menopausa, ou devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período do estudo e por pelo menos 90 dias após o término do tratamento. Os pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período do estudo e por pelo menos 90 dias após o término do tratamento. A decisão de contracepção efetiva será baseada no julgamento do investigador principal ou de um associado designado.
• Vontade e capacidade de cumprir as visitas agendadas do estudo, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos.
• Consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Mais de 2 linhas anteriores de quimioterapia para doença avançada para a Parte 1, mais de 1 linha anterior de quimioterapia para doença avançada para a Parte 2.
• Resistência aos agentes de platina (progressão durante o tratamento ou até 3 meses após a interrupção do tratamento).
• Tratamento prévio com paclitaxel semanal com progressão tumoral.
• Neuropatia pré-existente ≥ G2.
• Pacientes com metástases cerebrais ativas conhecidas. Os pacientes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se tiverem concluído o tratamento do SNC e se recuperado dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes do início da medicação do estudo, descontinuado o tratamento com corticosteroides para essas metástases por pelo menos 4 semanas e são neurologicamente estábulo.
• Quimioterapia, radioterapia (exceto radioterapia paliativa para lesões que não serão acompanhadas para avaliação do tumor neste estudo, ou seja, lesões não-alvo), agentes biológicos ou de investigação dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo (6 semanas para mitomicina C ou nitrosouréias).
• Qualquer cirurgia (não incluindo procedimentos menores, como biópsia de linfonodo, biópsia por agulha e/ou colocação de port-a-cath) dentro de 4 semanas do início do tratamento do estudo ou não totalmente recuperado de quaisquer efeitos colaterais de procedimentos anteriores.
• Para pacientes inscritos na Parte 2, terapia anterior com um agente conhecido ou proposto como ativo por ação em PI3K e/ou mTOR concluído nos últimos 6 meses.
• Doença cardiovascular não controlada ou significativa:
• Um infarto do miocárdio em 12 meses.
• Angina descontrolada em 6 meses.
• Insuficiência cardíaca congestiva em 6 meses.
• Diagnóstico ou suspeita de síndrome do QT longo congênito.
• Qualquer história de arritmias ventriculares (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes).
• Qualquer história de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau (pode ser elegível se tiver um marca-passo).
• Frequência cardíaca <50/minuto no eletrocardiograma pré-entrada.
• Hipertensão não controlada.
• Uso atual ou necessidade antecipada de alimentos ou medicamentos que são inibidores potentes do CYP3A4. Como a inibição das isoenzimas CYP3A4 pode aumentar a exposição ao PF-05212384, levando a um aumento potencial nas toxicidades, o uso de inibidores fortes conhecidos (inibidores fortes do CYP3A4: suco de toranja ou frutas cítricas relacionadas a toranja/toranja (por exemplo, laranjas de Sevilha, pomelos), cetoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, verapamil, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, nefazodona, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir e delavirdina, troleandomicina, mibefradil, conivaptan) não são permitidos a partir de 10 dias antes de a primeira dose do medicamento do estudo até a descontinuação. A administração concomitante de preparações à base de plantas e a necessidade atual ou prevista de alimentos ou medicamentos que são substratos conhecidos de UGT1A9 (por exemplo, propofol, acetaminofeno e propranolol), dos quais PF-05212384 é um forte inibidor, não é permitida a partir de 10 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo até a descontinuação.
• Necessidade atual ou prevista de alimentos ou medicamentos que são indutores potentes do CYP3A4. O metabolismo de PF-05212384 pode ser induzido ao tomar indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, fenobarbital, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, erva de São João), resultando em concentrações plasmáticas reduzidas. Portanto, a co-administração do medicamento do estudo em combinação com esses e outros indutores fortes do CYP3A4 não é permitida 10 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo até a descontinuação do tratamento do estudo.
• Amamentação ou gravidez intercorrente; não uso de contracepção altamente eficaz ou não concordar em continuar a contracepção altamente eficaz por 90 dias após a última dose do produto experimental.
• Qualquer transtorno mental que limite a compreensão ou prestação de consentimento informado e/ou comprometa o cumprimento dos requisitos do protocolo.