Dosisbepalingsonderzoek van PF-05212384 met paclitaxel en carboplatine bij patiënten met gevorderde solide tumor (IOSI-NDU-001)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >18 jaar.
• Histologische of cytologische diagnose van gevorderde/gemetastaseerde borst-, NSCLC-, eierstok- en endometriumkanker, kleincellige longkanker (SCLC) en hoofd-halskanker (HNSCC) waarvoor er een indicatie is voor het gebruik van paclitaxel en carboplatine.
• Voor patiënten die zijn ingeschreven voor deel 1, kunnen laesies meetbaar of niet-meetbaar zijn; voor patiënten die zijn ingeschreven voor deel 2, wordt ten minste één meetbare laesie gevraagd.
• Alle patiënten moeten een gearchiveerd of vers tumormonster overleggen; gepaarde verse tumorbiopten zijn verplicht voor patiënten die zijn ingeschreven voor deel 2 (bij baseline en op dag 22 van cyclus 1).
• ECOG-prestatiestatus moet 0 of 1 zijn.

• Adequate beenmergfunctie, waaronder:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/mm3 (of ≥1,5 x 109/l);
  2. Bloedplaatjes ≥100.000/mm3 (of ≥100 x 109/l);
  3. Hemoglobine ≥9 g/dl.
• Adequate nierfunctie, waaronder: serumcreatinine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) of geschatte creatinineklaring ≥ 60 ml/min zoals berekend volgens de methodestandaard voor de instelling.

• Adequate leverfunctie, waaronder:

  1. Totaal serumbilirubine ≤1,0 mg/dl aspartaat en alanine-aminotransferase ASAT & ALAT) ≤2,5 x ULN; ≤5,0 x ULN als er sprake is van leverbetrokkenheid secundair aan de tumor.
  2. Alkalische fosfatase ≤2,5 x ULN; (≤5 x ULN bij botmetastasen).
• Adequate glucoseregulatie, inclusief geen eerdere diagnose van diabetes mellitus en HbA1c <7%.
• Adequate hartfunctie, waaronder: 12-afleidingen ECG met normale tracering of niet-klinisch significante veranderingen waarvoor geen medische tussenkomst nodig is.

• Opgeloste acute effecten van een eerdere therapie tot baseline-ernst of -graad

  • 1 CTCAE behalve voor AE's die volgens het oordeel van de onderzoeker geen veiligheidsrisico vormen.
• Zwangerschapstest in serum/urine (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) negatief bij screening en bij baseline.
• Vrouwelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn of postmenopauzaal zijn, of moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de proefperiode en gedurende ten minste 90 dagen na voltooiing van de behandeling. Mannelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn of moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de proefperiode en gedurende ten minste 90 dagen na voltooiing van de behandeling. De beslissing over effectieve anticonceptie zal worden gebaseerd op het oordeel van de hoofdonderzoeker of een aangewezen medewerker.
• Bereidheid en vermogen om te voldoen aan de geplande studiebezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere procedures.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

• Meer dan 2 eerdere chemotherapielijnen voor gevorderde ziekte voor deel 1, meer dan 1 eerdere chemotherapielijn voor gevorderde ziekte voor deel 2.
• Resistentie tegen platinamiddelen (progressie tijdens de behandeling of binnen 3 maanden na stopzetting van de behandeling).
• Voorafgaande behandeling met wekelijks paclitaxel met tumorprogressie.
• Reeds bestaande neuropathie ≥ G2.
• Patiënten met bekende actieve hersenmetastasen. Patiënten met eerder gediagnosticeerde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze hun CZS-behandeling hebben voltooid en hersteld zijn van de acute effecten van radiotherapie of chirurgie voorafgaand aan de start van de studiemedicatie, de behandeling met corticosteroïden voor deze metastasen gedurende ten minste 4 weken hebben gestaakt en neurologisch zijn stal.
• Chemotherapie, radiotherapie (anders dan palliatieve radiotherapie van laesies die niet zullen worden gevolgd voor tumorbeoordeling in dit onderzoek, dwz non-target laesies), biologische of experimentele middelen binnen 4 weken na de start van de onderzoeksbehandeling (6 weken voor mitomycine C of nitrosourea).
• Elke operatie (exclusief kleine procedures zoals lymfeklierbiopsie, naaldbiopsie en/of plaatsing van port-a-cath) binnen 4 weken na de start van de onderzoeksbehandeling of niet volledig hersteld van eventuele bijwerkingen van eerdere procedures.
• Voor patiënten die zich inschrijven voor Deel 2: eerdere therapie met een middel waarvan bekend is of waarvan bekend is dat het actief is door actie op PI3K en/of mTOR, voltooid in de afgelopen 6 maanden.
• Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten:
• Een hartinfarct binnen 12 maanden.
• Ongecontroleerde angina pectoris binnen 6 maanden.
• Congestief hartfalen binnen 6 maanden.
• Gediagnosticeerd of vermoed congenitaal lang QT-syndroom.
• Elke voorgeschiedenis van ventriculaire aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes).
• Elke voorgeschiedenis van tweede- of derdegraads hartblok (kan in aanmerking komen als u momenteel een pacemaker heeft).
• Hartslag <50/minuut op pre-entry elektrocardiogram.
• Ongecontroleerde hypertensie.
• Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan voedsel of medicijnen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-remmers zijn. Omdat remming van CYP3A4-iso-enzymen de blootstelling aan PF-05212384 kan verhogen, wat kan leiden tot een mogelijke toename van de toxiciteit, is het gebruik van bekende sterke remmers (sterke CYP3A4-remmers: grapefruitsap of grapefruit/grapefruit-gerelateerde citrusvruchten (bijv. Sevilla-sinaasappelen, pomelo's), ketoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, erytromycine, claritromycine, telitromycine, verapamil, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, nefazodon, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir en delavirdine, troleandomycine, mibefradil, conivaptan) niet toegestaan ​​vanaf 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot stopzetting. Gelijktijdige toediening van kruidenpreparaten en de huidige of verwachte behoefte aan voedsel of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze UGT1A9-substraten zijn (bijv. propofol, paracetamol en propranolol), waarvan PF-05212384 een sterke remmer is, is niet toegestaan ​​vanaf 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel tot stopzetting.
• Huidige of verwachte behoefte aan voedsel of medicijnen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-inductoren zijn. Het metabolisme van PF-05212384 kan worden geïnduceerd bij gebruik van sterke CYP3A4-inductoren (bijv. fenobarbital, rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, rifabutine, rifapentine, clevidipine, sint-janskruid), wat resulteert in verlaagde plasmaconcentraties. Daarom is gelijktijdige toediening van het onderzoeksgeneesmiddel in combinatie met deze en andere sterke CYP3A4-inductoren niet toegestaan ​​vanaf 10 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel totdat de studiebehandeling wordt stopgezet.
• Borstvoeding of tussenliggende zwangerschap; geen gebruik van zeer effectieve anticonceptie of niet akkoord gaan met het voortzetten van zeer effectieve anticonceptie gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.
• Elke psychische stoornis die het begrip of de weergave van geïnformeerde toestemming zou beperken en/of de naleving van de vereisten van het protocol in gevaar zou brengen.