Studie zjištění dávky PF-05212384 s paklitaxelem a karboplatinou u pacientů s pokročilým solidním nádorem (IOSI-NDU-001)

Kritéria pro zařazení:

• Věk >18 let.
• Histologická nebo cytologická diagnostika pokročilého/metastatického karcinomu prsu, NSCLC, vaječníků a endometria, malobuněčného karcinomu plic (SCLC) a karcinomu hlavy a krku (HNSCC), pro který existuje indikace k použití paklitaxelu a karboplatiny.
• U pacientů zařazených do části 1 mohou být léze měřitelné nebo neměřitelné; u pacientů zařazených do části 2 je požadována alespoň jedna měřitelná léze.
• Všichni pacienti musí poskytnout archivovaný nebo čerstvý vzorek nádoru; párové biopsie čerstvého nádoru jsou povinné pro pacienty zařazené do části 2 (na začátku a v den 22 cyklu 1).
• Stav výkonu ECOG musí být 0 nebo 1.

• Přiměřená funkce kostní dřeně, včetně:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500/mm3 (nebo ≥1,5 x 109/l);
  2. Krevní destičky ≥100 000/mm3 (nebo ≥100 x 109/L);
  3. Hemoglobin ≥9 g/dl.
• Přiměřená funkce ledvin, včetně: sérového kreatininu ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo odhadované clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, jak je vypočteno pomocí standardní metody pro dané zařízení.

• Přiměřená funkce jater, včetně:

  1. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,0 mg/dl aspartát a alanin aminotransferáza AST & ALT) ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5,0 x ULN, pokud je postižení jater sekundární k nádoru.
  2. alkalická fosfatáza ≤2,5 x ULN; (≤5 x ULN v případě kostních metastáz).
• Přiměřená kontrola glukózy, včetně žádné předchozí diagnózy diabetes mellitus a HbA1c <7 %.
• Přiměřená srdeční funkce, včetně: 12 Svodové EKG s normálním průběhem nebo neklinicky významnými změnami, které nevyžadují lékařskou intervenci.

• Vyřešené akutní účinky jakékoli předchozí terapie na výchozí závažnost nebo stupeň

  • 1 CTCAE s výjimkou nežádoucích účinků, které podle úsudku zkoušejícího nepředstavují bezpečnostní riziko.
• Těhotenský test v séru/moči (u žen ve fertilním věku) negativní při screeningu a na začátku.
• Pacientky musí být chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během období studie a alespoň 90 dnů po ukončení léčby. Mužští pacienti musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během období studie a alespoň 90 dnů po ukončení léčby. Rozhodnutí o účinné antikoncepci bude založeno na úsudku hlavního zkoušejícího nebo určeného spolupracovníka.
• Ochota a schopnost dodržovat ve studii plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další postupy.
• Písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Více než 2 předchozí linie chemoterapie pro pokročilé onemocnění pro část 1, více než 1 předchozí řada chemoterapie pro pokročilé onemocnění pro část 2.
• Rezistence k platinovým látkám (progrese během léčby nebo do 3 měsíců od ukončení léčby).
• Předchozí léčba paclitaxelem jednou týdně s progresí nádoru.
• Preexistující neuropatie ≥ G2.
• Pacienti se známými aktivními mozkovými metastázami. Pacienti s dříve diagnostikovanými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu CNS a zotavili se z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před zahájením studijní medikace, přerušili léčbu těchto metastáz kortikosteroidy po dobu alespoň 4 týdnů a jsou neurologicky postiženi stabilní.
• Chemoterapie, radioterapie (jiná než paliativní radioterapie lézí, které nebudou následovat pro hodnocení nádoru v této studii, tj. necílové léze), biologická nebo výzkumná činidla do 4 týdnů od zahájení studijní léčby (6 týdnů pro mitomycin C nebo nitrosomočoviny).
• Jakýkoli chirurgický zákrok (nezahrnující drobné procedury, jako je biopsie lymfatických uzlin, biopsie jehlou a/nebo umístění portu-a-cath) během 4 týdnů od zahájení studijní léčby nebo se zcela nezotavil z jakýchkoli vedlejších účinků předchozích procedur.
• U pacientů zařazených do části 2 byla předchozí léčba látkou, o které je známo nebo je navržena, že je aktivní působením na PI3K a/nebo mTOR, dokončena během posledních 6 měsíců.
• Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění:
• Infarkt myokardu do 12 měsíců.
• Nekontrolovaná angina pectoris do 6 měsíců.
• Městnavé srdeční selhání do 6 měsíců.
• Diagnostikovaný nebo suspektní vrozený syndrom dlouhého QT intervalu.
• Jakákoli anamnéza ventrikulárních arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes).
• Jakákoli anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně (může být způsobilá, pokud máte v současné době kardiostimulátor).
• Srdeční frekvence <50/minutu na předvstupním elektrokardiogramu.
• Nekontrolovaná hypertenze.
• Současné užívání nebo předpokládaná potřeba potravin nebo léků, které jsou známými silnými inhibitory CYP3A4. Protože inhibice izoenzymů CYP3A4 může zvýšit expozici PF- 05212384 vedoucí k potenciálnímu zvýšení toxicity, použití známých silných inhibitorů (silné inhibitory CYP3A4: grapefruitová šťáva nebo citrusové plody příbuzné grapefruitu/grepu (např. sevillské pomeranče, pomela), ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, verapamil, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, nefazodon, lopinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenadin) to nejsou povoleny, předchozí fosamprenavir, mikonavir, mikonavir, první dávka studovaného léku až do přerušení. Současné podávání rostlinných přípravků a současná nebo předpokládaná potřeba potravin nebo léků, které jsou známými substráty UGT1A9 (např. propofol, acetaminofen a propranolol), jejichž silným inhibitorem je PF-05212384, není povoleno 10 dní před první dávka studovaného léku až do přerušení.
• Současná nebo očekávaná potřeba potravin nebo léků, které jsou známými silnými induktory CYP3A4. Metabolismus PF-05212384 může být indukován při užívání silných induktorů CYP3A4 (např. fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, třezalka tečkovaná), což vede ke snížení plazmatických koncentrací. Proto společné podávání studovaného léčiva v kombinaci s těmito a jinými silnými induktory CYP3A4 není povoleno od 10 dnů před první dávkou studovaného léčiva až do ukončení studijní léčby.
• Kojení nebo interkurentní těhotenství; nepoužívání vysoce účinné antikoncepce nebo nesouhlas s používáním vysoce účinné antikoncepce po dobu 90 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.
• Jakákoli duševní porucha, která by omezovala porozumění nebo poskytování informovaného souhlasu a/nebo ohrožovala soulad s požadavky protokolu.