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优化促红细胞生成素 (EPO) 治疗 (OETNA)

2026年6月25日 更新者：University of Iowa

优化 EPO 治疗新生儿贫血

新生儿贫血是新生儿重症监护病房 (NICU) 护理的所有新生儿中最常见的血液学问题。 该项目旨在更好地了解这一具有挑战性且重要的疾病的病理生理学和治疗方法，尤其是因为它会影响早产、危重的极低出生体重 (VLBW) 婴儿，这些婴儿需要进行密集的实验室血液监测，从而需要多个红细胞 (RBC) ) 输血 (RBCTX)。 在Study 1的Aims 1、2和3提出的研究策略中，重组人促红细胞生成素（Epoetin Alpha，PROCRIT，由Janssen Scientific Affairs提供）将首先给予1.0至1.5kg的VLBW婴儿；然后将系统地收集和分析全面的药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 数据，以确定根据婴儿的 Epoetin Alpha 反应水平区分婴儿的临床和实验室协变量参数。 最后，如此确定的 Epoetin Alpha 反应性预测因子将前瞻性地应用于 Aim 4 研究，这是一个 2 x 2 设计，其中 VLBW 婴儿将根据预测因子被识别为良好或不良的 Epoetin Alpha 反应者，然后随机分配接受 Epoetin阿尔法治疗或不治疗。 这将检验中心假设：通过优化给予 Epoetin Alpha，可以消除大多数良好 Epoetin Alpha 反应者的 RBCTX，但在不良 Epoetin Alpha 反应者中只会出现 RBCTx 的边际减少。 该项目挑战了普遍认为 Epoetin Alpha 剂量刺激红细胞生成的功效不足以消除 VLBW 婴儿对红细胞输注的需要的普遍观点。 基于我们的 PPG 团队进行的广泛的临床前和临床 PK/PD 研究，我们认为之前在 VLBW 婴儿中进行的促红细胞生成素治疗研究未能充分发挥促红细胞生成素消除 RBCTX 的潜力（与在成人中非常成功地使用促红细胞生成素形成对比）肾功能衰竭患者），因为之前的 VLBW 研究进行了 1）没有针对新生儿红细胞生成和 Epoetin Alpha 的 PK/PD 的复杂性进行个体化的 Epoetin Alpha 给药，以及 2）没有一致的 RBC 输注、Epoetin Alpha 剂量和患者登记标准。 以 Hb 水平反映的净 Epoetin Alpha 反应性取决于两个组成部分：Epoetin Alpha PD 和 RBC 寿命（图 15）。 通过确定 RBC 寿命，我们将解释由这些成分之一引起的 Epoetin Alpha 反应性的受试者间变异性。 将检查胎儿寿命数据与胎龄的相关性。 如果相关性在统计学上显着，将在婴儿研究 1 结束时开发的群体 PK/PD 模型的最终协变量选择中包括胎龄。 为充分了解红细胞寿命与胎龄范围为 22-42 周的婴儿的相关性，将对其进行研究。 项目 1 的总体影响将是重大的，并且可能具有变革性：基于合理原则开发个性化的、机制驱动的方法将提高对新生儿贫血的理解，并将适用于早产儿贫血婴儿的护理。

相关性 项目 1 结果证实了我们的假设，即 PK/PD 优化的 Epo 治疗可有效消除对选定的 NICU 婴儿亚组进行的红细胞输注，将提供有关新生儿贫血的基础知识，从而减轻由这种情况引起的疾病和残疾的负担. 此外，我们的结果将刺激研究人员将我们的发现扩展到其他患有新生儿贫血的亚组，即更小和更严重的婴儿，并将刺激使用类似的、新的生物技术生产的蛋白质药物进行新的治疗。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

具体目标 促红细胞生成素 (Epo) 刺激红细胞 (RBC) 的产生。 贫血、极低出生体重 (VLBW) 早产儿的促红细胞生成素治疗在消除多次红细胞输注 (RBCTX) 方面不如最初预期的那样有效。 该结论基于采用不一致的 RBCTX 标准的 Epoetin Alpha 剂量研究，以及未充分考虑 Epoetin Alpha 复杂的药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 的研究设计。 该项目的假设挑战了 Epoetin Alpha 疗法不能将 VLBW 婴儿的 RBCTX 减少到临床重要程度的结论。 这一挑战基于我们对 VLBW 婴儿内源性 Epo 的 PD 的新颖综合测定，以及我们最近的计算机 Epo 模拟结果预测 RBCTX 可以在一组选定的 VLBW 婴儿中被消除。

研究目的 开发一种基于药效学的个体化药物方法，通过优化给予 Epoetin Alpha，能够在可识别的 VLBW 婴儿组中完全消除 RBCTX。

中心假设 具有良好 Epoetin Alpha 反应能力的婴儿可以通过机制驱动的个体化预测模型来识别。 基于可靠的、基于证据的 PK/PD 原则的预测良好反应者的优化 Epoetin Alpha 治疗将消除对 RBCTX 的需要。

Epoetin Alpha 反应性由两个关键组成部分决定：1) RBC 生成，这取决于 Epoetin Alpha PD。 2) 红细胞寿命。 这两个成分的基于协变量（即患者特定特征）的个体化预测对于开发将用于检验中心假设的 Epoetin Alpha 反应性个体化预测模型至关重要。 这些 Epoetin Alpha 反应性的重要预测因子将在以下特定目标 (SA) 和假设 (HY) 中进行研究：

婴儿研究 1（1-3 年）在出生体重 1.0 至 1.5 kg 的 VLBW 婴儿中进行 SA 1 使用来自VLBW 婴儿的 Epoetin Alpha 剂量 HY 1 Epoetin Alpha 的 PD 中的受试者间变异性可通过我们的 PK/PD 建模方法可识别的几个协变量来预测。

SA 2 确定胎儿红细胞在研究婴儿胎龄范围内的寿命。

HY 2 VLBW 婴儿的胎儿红细胞寿命存在显着的受试者间变异性，可根据胎龄进行预测。

SA 3 从特定目标 1 和 2 的结果中推导出个体化的最佳 Epoetin Alpha 剂量算法和 VLBW 婴儿 Epoetin Alpha 反应性的个体化预测模型。

HY 3 基于个性化和优化的 Epoetin Alpha 给药的交叉验证型计算机模拟，在具有良好 Epoetin Alpha 反应性的 VLBW 婴儿亚组中，由预测模型确定，将表明在选定的 VLBW 婴儿组中可以避免使用 RBCTX。

婴儿研究 2（第 3-4 年，在完成研究 1 后作为修改处理）也在出生体重为 1.0 至 1.5 kg SA 的 VLBW 婴儿中进行 4 应用最佳 Epoetin Alpha 剂量算法和开发的 Epoetin Alpha 反应性预测模型在婴儿研究 1 中进行 Epoetin Alpha 剂量研究以检验中心假设。

HY 4 与具有不良 Epoetin Alpha 反应性的婴儿相比，具有良好 Epoetin Alpha 反应性的 VLBW 婴儿亚组将有更高比例的婴儿不会有任何 RBCTX。

预期结果 SA 1 在特定目标 1 中考虑的协变量中（例如 临床新生儿/母体因素、血细胞参数、与红细胞生成相关的细胞因子、炎症生物标志物、氧化应激、铁状态和遗传因素），我们将确定几个与 Epoetin Alpha 的 PD 具有统计学显着相关性的因素。

SA2 胎儿红细胞的寿命与胎龄的关系与我们在绵羊胎儿中观察到的相似。

SA3 该模型将准确预测个体 Epoetin Alpha 对优化 Epo 剂量的反应，并将为我们的假设提供强有力的支持，即 RBCTX 可以在一组选定的 VLBW 婴儿中完全消除。

SA4 婴儿研究 2 将表明，通过结合使用个体化的 Epoetin Alpha 反应性预测模型和最佳的个体化 Epo 剂量算法，被预测为良好 Epoetin Alpha 反应者的选定 VLBW 婴儿组将有更大比例的婴儿与预测具有较差的 Epoetin Alpha 反应性的那些相比，不需要任何 RBCTX。

拟议研究的成功完成具有潜在的变革性，并可能应用于 VLBW 婴儿的护理，从而产生重大的整体影响。 此外，成功证明这些原则的效用和力量将导致 VLBW 婴儿的复杂药物治疗得到改进，他们是任何患者群体中最难研究的。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

33

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Iowa
      • Iowa City、Iowa、美国、52242
        • University of Iowa Hospitals and Clinics

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

不超过 2天 (孩子)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 出生时停经年龄小于 37 周；
  2. 出生体重为 1,001 至 1,500 克；
  3. 产后年龄 <48 小时；
  4. 需要通气的呼吸窘迫；
  5. 父母或监护人签署的同意书。

排除标准：

  1. 预期生存期 <72 小时；
  2. 同种免疫性疾病（包括 ABO）和其他溶血性疾病过程引起的溶血性贫血；
  3. 新生儿和婴儿时期危及生命的重大异常（中枢神经系统、心脏、代谢染色体，包括但不限于三体、缺失和三核苷酸重复）；
  4. 临床发作；
  5. 先天性血栓形成或出血性疾病，包括弥散性血管内凝血；
  6. 48 小时前血液或脊髓液细菌或真菌培养阳性，或其他实验室和/或临床数据表明败血症，包括 TORCH 感染；
  7. 血细胞比容 >50%；
  8. 出生后 48 小时内血小板计数 >400,000/µL；
  9. 收缩压 >100 mm Hg 的高血压。
  10. 研究者认为会损害受试者或研究的健康，或妨碍受试者满足或执行研究要求的任何情况。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：预防
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：Epoetin Alpha study 1

Epoetin Alpha Tthe number of separate doses (per kg) to be given over 4 weeks by day of age will not exceed 10. These will be administered as follows: day of life (DOL) 2 (1200 U), DOL 4 (600 U), DOL 5 (600 U), DOL 6 (600U), DOL 7 (600 U), DOL 9 (600 U), DOL 14 (600 U), DOL 15 (600 U), DOL 16 (1200 U), and DOL 28 (600 U). The greatest dose in any 1 wk period is 3600 U.

Infant study 1 Drug Intervention: all infants will be treated with Epoetin Alpha during the first four weeks of life to provide data for determining: 1) the PK/PD model determined optimized Epoetin Alpha dosing schedule; and 2) clinical and laboratory covariates predictive of which infants are good and poor Epoetin Alpha responder.
药品：Epoetin Alpha
Infant study 1: VLBW infant study subjects (weighing 1.0 to 1.5 kg at birth) who are otherwise receiving standard clinical care will be treated with Epoetin Alpha according to a dosing algorithm.
其他名称：
  • 普罗克里特

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
Number of Red Blood Cell Transfusions
大体时间：From date of randomization through day of life 28 or death, whichever comes first
The count of the number of packed red blood cell transfusions an infant receives during the entire course of their initial hospital stay.
From date of randomization through day of life 28 or death, whichever comes first
Pharmacokinetic Parameter: First-order Absorption Rate Constant
大体时间：Plasma concentrations collected at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
First-order absorption rate constant (Ka) estimated using a population pharmacokinetic model. The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
Plasma concentrations collected at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
Pharmacokinetic Parameter: Bioavailability
大体时间：Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
Bioavailability estimated using a population pharmacokinetic target-mediated drug disposition (TMDD) model. Bioavailability represents the fraction of the administered dose reaching the systemic circulation and is reported as a unitless proportion ranging from 0 to 1. The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
Pharmacokinetic Parameter: Central Volume of Distribution
大体时间：Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
Central volume of distribution (Vc) estimated using a population pharmacokinetic target-mediated drug disposition (TMDD) model. The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
Pharmacokinetic Parameter: Peripheral Volume of Distribution
大体时间：Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
Peripheral volume of distribution (Vp) estimated using a population pharmacokinetic target-mediated drug disposition (TMDD) model. The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
胎儿红细胞存活天数
大体时间：从输注生物素化红细胞之日起，直至剩余血样中不再检测到生物素化红细胞，或死亡，以先到者为准。预计平均 80-120 天。评估长达5个月。
在剩余血样中识别出生物素化红细胞的天数。 从输血之日起计算，直至无法辨认。
从输注生物素化红细胞之日起，直至剩余血样中不再检测到生物素化红细胞，或死亡，以先到者为准。预计平均 80-120 天。评估长达5个月。

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
推导每个受试者的个性化最佳 Epoetin Alpha 剂量算法和预测模型
大体时间：从出生到出院或死亡，以先到者为准。平均4周到6个月。评估长达 12 个月。
使用协变量、红细胞输血、实验室失血和生长，将开发一个模型，该模型将准确预测个体对优化的 Epoetin Alpha 剂量的反应。
从出生到出院或死亡，以先到者为准。平均4周到6个月。评估长达 12 个月。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University of Iowa

合作者

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Janssen Scientific Affairs, LLC
Department of Health and Human Services

调查人员

  • 首席研究员：John A Widness, MD、University of Iowa

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2014年6月1日

初级完成 (实际的)

2019年6月1日

研究完成 (实际的)

2019年12月1日

研究注册日期

首次提交

2013年5月30日

首先提交符合 QC 标准的

2014年2月27日

首次发布 (估计的)

2014年3月3日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2026年7月23日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2026年6月25日

最后验证

2026年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 201306729
  • 3P01HL046925 (美国 NIH 拨款/合同)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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