Tratamiento optimizado con eritropoyetina (EPO) (OETNA)
Tratamiento optimizado con EPO de la anemia neonatal
La anemia neonatal es el problema hematológico más común entre todos los recién nacidos atendidos en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN). Este proyecto busca comprender mejor la fisiopatología y el tratamiento de esta condición desafiante e importante, especialmente porque afecta a los bebés prematuros, gravemente enfermos de muy bajo peso al nacer (MBPN) que requieren un control intensivo de la sangre en el laboratorio, lo que lleva a la necesidad de múltiples glóbulos rojos (RBC). ) transfusiones (RBCTX). En la estrategia de investigación propuesta en el Estudio 1, Objetivos 1, 2 y 3, primero se administrará eritropoyetina humana recombinante (Epoetin Alpha, PROCRIT, proporcionada por Janssen Scientific Affairs) a lactantes con MBPN de 1,0 a 1,5 kg; luego, se recopilarán y analizarán sistemáticamente datos completos de farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD) para identificar parámetros de covariables clínicos y de laboratorio que diferencien a los bebés en función de su nivel de respuesta a la epoetina alfa. Finalmente, los predictores de respuesta de Epoetin Alpha así determinados se aplicarán prospectivamente en el Estudio Aim 4, un diseño 2 x 2 en el que los bebés con MBPN se identificarán como respondedores buenos o malos de Epoetin Alpha, según los predictores, y luego se asignarán aleatoriamente para recibir Epoetin. Tratamiento alfa o no tratamiento. Esto pondrá a prueba la hipótesis central: RBCTX se puede eliminar en la mayoría de los que responden bien a la Epoetina Alfa mediante la administración óptima de Epoetina Alfa, pero solo se producirán reducciones marginales en RBCTx en los que responden mal a la Epoetina Alfa. Este proyecto desafía el pensamiento predominante de que la eficacia de la dosificación de epoetina alfa para estimular la eritropoyesis es insuficiente para eliminar la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos en lactantes con MBPN. Con base en extensos estudios preclínicos y clínicos de PK/PD realizados por nuestro equipo de PPG, sostenemos que los estudios previos de tratamiento con eritropoyetina en bebés con MBPN no pudieron darse cuenta del potencial completo de la eritropoyetina para eliminar RBCTX (en contraste con el uso muy exitoso de eritropoyetina en adultos). pacientes con insuficiencia renal) debido a que se realizaron estudios previos de MBPN 1) sin dosificación de epoetina alfa individualizada para las complejidades de la eritropoyesis neonatal y PK/PD de epoetina alfa y 2) sin criterios consistentes para la transfusión de glóbulos rojos, la dosificación de epoetina alfa y la inscripción de pacientes. La capacidad de respuesta neta de la epoetina alfa, tal como se refleja en el nivel de Hb, depende de dos componentes: la PD de la epoetina alfa y la vida útil de los glóbulos rojos (Fig. 15). Al determinar la vida útil de los glóbulos rojos, explicaremos la variabilidad entre sujetos de la capacidad de respuesta de la epoetina alfa que resulta de uno de estos componentes. Los datos de vida útil fetal se examinarán para determinar su correlación con la edad gestacional. Si la correlación es estadísticamente significativa, la edad gestacional se incluirá en la selección final de covariables para el modelo PK/PD poblacional que se desarrollará al final del Estudio infantil 1. Para comprender completamente la correlación de la vida útil de los glóbulos rojos con la edad gestacional, se estudiarán los bebés que oscilan entre las 22 y las 42 semanas de edad gestacional. El impacto general del Proyecto 1 será significativo y potencialmente transformador: el desarrollo de un enfoque personalizado, impulsado por mecanismos, basado en principios sólidos, mejorará la comprensión de la anemia neonatal y será aplicable al cuidado de bebés prematuros y anémicos.
RELEVANCIA Los resultados del Proyecto 1 que confirman nuestra hipótesis de que el tratamiento con Epo optimizado PK/PD es eficaz para eliminar las transfusiones de glóbulos rojos administradas a un subgrupo seleccionado de bebés de la UCIN proporcionarán conocimientos fundamentales sobre la anemia neonatal que reducirán la carga de enfermedad y discapacidad causada por esta afección . Además, nuestros resultados estimularán a los investigadores a extender sus hallazgos a otros subgrupos con anemia neonatal, es decir, bebés más pequeños y más enfermos, y estimularán tratamientos novedosos con fármacos proteicos similares producidos por biotecnología.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
OBJETIVOS ESPECÍFICOS La eritropoyetina (Epo) estimula la producción de glóbulos rojos (RBC). El tratamiento con eritropoyetina de los bebés prematuros anémicos de muy bajo peso al nacer (MBPN) no ha sido tan efectivo como se anticipó originalmente para eliminar las transfusiones múltiples de glóbulos rojos (RBCTX). Esta conclusión se basa en estudios de dosificación de epoetina alfa que emplean criterios RBCTX inconsistentes y diseños de estudio que no consideraron completamente la farmacocinética (PK) y la farmacodinámica (PD) complejas de epoetina alfa. La hipótesis de este proyecto desafía la conclusión de que la terapia con epoetina alfa no puede reducir los RBCTX en lactantes con MBPN en un grado clínicamente importante. Este desafío se basa en nuestras novedosas determinaciones integrales de la PD de Epo endógena en bebés con MBPN y en nuestros resultados recientes de modelos de simulación de Epo por computadora que predicen que RBCTX puede eliminarse en un grupo selecto de bebés con MBPN.
Objetivo del estudio Desarrollar un enfoque de medicina individualizada basada en la farmacodinámica capaz de eliminar por completo RBCTX en un grupo identificable de bebés con MBPN mediante la administración óptima de epoetina alfa.
Hipótesis central Los bebés con buena capacidad de respuesta a la epoetina alfa pueden identificarse mediante un modelo de predicción individualizado impulsado por un mecanismo. El tratamiento optimizado con epoetina alfa de los buenos respondedores previstos que se basa en principios sólidos de farmacocinética y farmacocinética basados en la evidencia eliminará la necesidad de RBCTX.
La capacidad de respuesta de la epoetina alfa está determinada por dos componentes clave: 1) la producción de glóbulos rojos, que depende de la epoetina alfa PD. 2) Vida útil de los glóbulos rojos. La predicción individualizada basada en covariables (es decir, características específicas del paciente) de estos dos componentes es fundamental para el desarrollo de un modelo de predicción individualizado de la capacidad de respuesta de la epoetina alfa que se utilizará para probar la hipótesis central. Estos importantes predictores de la capacidad de respuesta de la epoetina alfa se investigarán en los siguientes objetivos específicos (SA) e hipótesis (HY):
ESTUDIO INFANTIL 1 (Años 1-3) realizado en lactantes con MBPN con pesos al nacer de 1,0 a 1,5 kg SA 1 Determinar las covariables clínicas y de laboratorio (es decir, características específicas del paciente) que controlan la gran variabilidad interindividual en la PD de Epoetin Alpha usando datos de Dosificación de epoetina alfa para lactantes con MBPN HY 1 La variabilidad entre sujetos en la PD de epoetina alfa es predecible por varias covariables que son identificables por nuestro enfoque de modelado PK/PD.
SA 2 Determinar la vida útil de los glóbulos rojos fetales en el espectro de edad gestacional de los bebés del estudio.
HY 2 Existe una variabilidad significativa entre sujetos en la vida útil de los glóbulos rojos fetales en bebés con MBPN que es predecible en función de la edad gestacional.
SA 3 Derivar un algoritmo de dosificación de epoetina alfa individualizado y óptimo y un modelo de predicción individualizado para la capacidad de respuesta de epoetina alfa en lactantes con MBPN a partir de los resultados de los Objetivos específicos 1 y 2.
Las simulaciones por computadora del tipo de validación cruzada HY 3 basadas en la dosificación de epoetina alfa individualizada y optimizada en un subgrupo de bebés con MBPN con buena capacidad de respuesta a la epoetina alfa, identificados por el modelo de predicción, indicarán que RBCTX se puede evitar en un grupo selecto de bebés con MBPN.
ESTUDIO INFANTIL 2 (Años 3-4, que se abordará como una modificación después de completar el estudio 1) también realizado en lactantes con MBPN con pesos al nacer de 1,0 a 1,5 kg SA 4 Aplicar el algoritmo de dosificación óptimo de Epoetin Alpha y el modelo de predicción de la capacidad de respuesta de Epoetin Alpha desarrollado en el Estudio Infantil 1 a un estudio de dosificación de Epoetina Alfa para probar la Hipótesis Central.
HY 4 El subgrupo de lactantes con MBPN con buena capacidad de respuesta a la epoetina alfa tendrá una mayor proporción de lactantes que no tendrán RBCTX en comparación con aquellos con una capacidad de respuesta deficiente a la epoetina alfa.
Resultados Esperados SA 1 Entre las covariables consideradas en los Objetivos Específicos 1 (ej. factores clínicos neonatales/maternos, parámetros de células sanguíneas, citocinas relacionadas con la eritropoyesis, biomarcadores de inflamación, estrés oxidativo, estado del hierro y factores genéticos), identificaremos varios con correlaciones estadísticamente significativas con la DP de epoetina alfa.
SA2 La vida útil de los glóbulos rojos fetales mostrará una relación similar con la edad gestacional que la que observamos en el feto ovino.
SA3 El modelo predecirá con precisión la capacidad de respuesta individual de Epoetin Alpha a la dosificación optimizada de Epo y brindará un fuerte respaldo a nuestra hipótesis de que RBCTX puede eliminarse por completo en un grupo selecto de bebés con MBPN.
SA4 Infant Study 2 mostrará que el grupo selecto de bebés con MBPN que se predice que responderán bien a la epoetina alfa mediante el uso combinado de un modelo individualizado de predicción de la respuesta a la epoetina alfa y un algoritmo de dosificación de epo individualizado y óptimo tendrá una mayor proporción de bebés que no requieren ningún RBCTX en comparación con los que se predice que tienen poca capacidad de respuesta a la epoetina alfa.
Una finalización exitosa de la investigación propuesta es potencialmente transformadora y es probable que se aplique al cuidado de los bebés con MBPN, lo que resultará en un impacto general significativo. Además, una demostración exitosa de la utilidad y el poder de estos principios conducirá a mejoras en la farmacoterapia compleja de los bebés con MBPN, que se encuentran entre los más difíciles de estudiar de cualquier grupo de pacientes.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Iowa
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Iowa City, Iowa, Estados Unidos, 52242
- University of Iowa Hospitals and Clinics
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad posmenstrual al nacer menor de 37 semanas;
- peso al nacer de 1.001 a 1.500 g;
- edad posnatal <48 h;
- dificultad respiratoria que requiere ventilación;
- consentimiento firmado por el padre o tutor.
Criterio de exclusión:
- Supervivencia prevista <72 h;
- Anemia hemolítica debida a enfermedad aloinmune (incluso debida a ABO) y otros procesos de enfermedad hemolítica;
- Anomalías importantes que ponen en peligro la vida durante los períodos neonatal e infantil (sistema nervioso central, cardíaco, cromosómico metabólico, incluidas, entre otras, trisomías, deleciones y repeticiones de trinucleótidos);
- convulsiones clínicas;
- Condiciones trombóticas o hemorrágicas congénitas, incluida la coagulación intravascular diseminada;
- Cultivo bacteriano o fúngico positivo en sangre o líquido cefalorraquídeo, u otros datos de laboratorio y/o clínicos indicativos de sepsis, incluidas infecciones TORCH, antes de las 48 h de edad;
- Hematocrito >50%;
- Recuento de plaquetas >400 000 por µL en las primeras 48 h de vida;
- Hipertensión con presión arterial sistólica > 100 mm Hg.
- Cualquier condición, en opinión de los investigadores, que comprometería el bienestar del sujeto o del estudio, o impediría que el sujeto cumpliera o realizara los requisitos del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Epoetin Alpha study 1
Epoetin Alpha Tthe number of separate doses (per kg) to be given over 4 weeks by day of age will not exceed 10. These will be administered as follows: day of life (DOL) 2 (1200 U), DOL 4 (600 U), DOL 5 (600 U), DOL 6 (600U), DOL 7 (600 U), DOL 9 (600 U), DOL 14 (600 U), DOL 15 (600 U), DOL 16 (1200 U), and DOL 28 (600 U). The greatest dose in any 1 wk period is 3600 U. Infant study 1 Drug Intervention: all infants will be treated with Epoetin Alpha during the first four weeks of life to provide data for determining: 1) the PK/PD model determined optimized Epoetin Alpha dosing schedule; and 2) clinical and laboratory covariates predictive of which infants are good and poor Epoetin Alpha responder. |
Infant study 1: VLBW infant study subjects (weighing 1.0 to 1.5 kg at birth) who are otherwise receiving standard clinical care will be treated with Epoetin Alpha according to a dosing algorithm.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Number of Red Blood Cell Transfusions
Periodo de tiempo: From date of randomization through day of life 28 or death, whichever comes first
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The count of the number of packed red blood cell transfusions an infant receives during the entire course of their initial hospital stay.
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From date of randomization through day of life 28 or death, whichever comes first
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Pharmacokinetic Parameter: First-order Absorption Rate Constant
Periodo de tiempo: Plasma concentrations collected at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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First-order absorption rate constant (Ka) estimated using a population pharmacokinetic model.
The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
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Plasma concentrations collected at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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Pharmacokinetic Parameter: Bioavailability
Periodo de tiempo: Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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Bioavailability estimated using a population pharmacokinetic target-mediated drug disposition (TMDD) model.
Bioavailability represents the fraction of the administered dose reaching the systemic circulation and is reported as a unitless proportion ranging from 0 to 1.
The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
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Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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Pharmacokinetic Parameter: Central Volume of Distribution
Periodo de tiempo: Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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Central volume of distribution (Vc) estimated using a population pharmacokinetic target-mediated drug disposition (TMDD) model.
The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
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Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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Pharmacokinetic Parameter: Peripheral Volume of Distribution
Periodo de tiempo: Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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Peripheral volume of distribution (Vp) estimated using a population pharmacokinetic target-mediated drug disposition (TMDD) model.
The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
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Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Supervivencia de los glóbulos rojos fetales en número de días
Periodo de tiempo: Desde la fecha de la transfusión de glóbulos rojos biotinilados hasta que los glóbulos rojos biotinilados ya no sean detectables en las muestras de sangre sobrantes o la muerte, lo que ocurra primero. Un promedio esperado de 80-120 días. Evaluado hasta 5 meses.
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El recuento de la cantidad de días que se identifican los glóbulos rojos biotinilados en las muestras de sangre sobrantes.
Contados desde el día de la transfusión hasta que ya no se puedan identificar.
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Desde la fecha de la transfusión de glóbulos rojos biotinilados hasta que los glóbulos rojos biotinilados ya no sean detectables en las muestras de sangre sobrantes o la muerte, lo que ocurra primero. Un promedio esperado de 80-120 días. Evaluado hasta 5 meses.
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Derivación de un algoritmo de dosificación de epoetina alfa individualizado y óptimo y un modelo de predicción para cada sujeto
Periodo de tiempo: Desde el nacimiento hasta el alta o la muerte, lo que ocurra primero. Un promedio de 4 semanas a 6 meses. Evaluado hasta los 12 meses.
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Utilizando las covariables, las transfusiones de glóbulos rojos, la pérdida de sangre debido a los análisis y el crecimiento, se desarrollará un modelo que predecirá con precisión la capacidad de respuesta individual de Epoetin Alpha a la dosificación optimizada de Epoetin Alpha.
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Desde el nacimiento hasta el alta o la muerte, lo que ocurra primero. Un promedio de 4 semanas a 6 meses. Evaluado hasta los 12 meses.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: John A Widness, MD, University of Iowa
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infantil, Recién Nacido, Enfermedades
- Enfermedades hematológicas
- Enfermedades y anomalías congénitas, hereditarias y neonatales
- Enfermedades hemic y linfáticas
- Anemia
- Anemia Neonatal
- Péptidos
- Aminoácidos, péptidos y proteínas
- Proteínas
- Factores biológicos
- Carbohidratos
- Péptidos de señalización intercelular y proteínas
- Glicoproteínas
- Glucoconjugados
- Factores estimulantes de colonias
- Factores de crecimiento de células hematopoyéticas
- Citocinas
- Eritropoyetina
- Epoetina Alfa
Otros números de identificación del estudio
- 201306729
- 3P01HL046925 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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