Optimalisert erytropoietin (EPO) behandling (OETNA)
Optimalisert EPO-behandling av neonatal anemi
Neonatal anemi er det vanligste hematologiske problemet blant alle nyfødte som tas hånd om på neonatal intensivavdeling (NICU). Dette prosjektet søker å bedre forstå patofysiologien og behandlingen av denne utfordrende og viktige tilstanden, spesielt ettersom den påvirker premature, kritisk syke spedbarn med svært lav fødselsvekt (VLBW) som krever intensiv laboratorieblodovervåking som fører til behov for flere røde blodlegemer (RBC). ) transfusjoner (RBCTX). I forskningsstrategien foreslått i studie 1, mål 1, 2 og 3, vil rekombinant humant erytropoietin (Epoetin Alpha, PROCRIT, levert av Janssen Scientific Affairs) først administreres til spedbarn på 1,0 til 1,5 kg VLBW; Deretter vil omfattende farmakokinetikk (PK) og farmakodynamikk (PD) data systematisk samles inn og analyseres for å identifisere kliniske og laboratoriekovariate parametere som differensierer spedbarn basert på nivået av Epoetin Alpha-respons. Til slutt vil Epoetin Alpha-responsprediktorene som er bestemt på denne måten bli brukt prospektivt i Aim 4-studien, et 2 x 2-design der VLBW-spedbarn vil bli identifisert som gode eller dårlige Epoetin Alpha-responderere, basert på prediktorene, og deretter tilfeldig tildelt til å motta Epoetin Alfabehandling eller ingen behandling. Dette vil teste den sentrale hypotesen: RBCTX kan elimineres hos de fleste gode Epoetin Alpha respondere ved optimal administrering av Epoetin Alpha, men bare marginale reduksjoner i RBCTx vil forekomme hos de dårlige Epoetin Alpha respondere. Dette prosjektet utfordrer den rådende tankegangen om at effekten av Epoetin Alpha-dosering for å stimulere erytropoese er utilstrekkelig til å eliminere behovet for RBC-transfusjoner hos VLBW-spedbarn. Basert på omfattende prekliniske og kliniske PK/PD-studier av vårt PPG-team, hevder vi at tidligere erytropoietinbehandlingsstudier på VLBW-spedbarn ikke var i stand til å realisere det fulle potensialet til erytropoietin for å eliminere RBCTX (i motsetning til den meget vellykkede bruken av erytropoietin hos voksne pasienter med nyresvikt) fordi tidligere VLBW-studier ble utført 1) uten Epoetin Alpha-dosering individualisert for kompleksiteten av neonatal erytropoese og PK/PD av Epoetin Alpha og 2) uten konsistente kriterier for RBC-transfusjon, Epoetin Alpha-dosering og pasientregistrering. Netto Epoetin Alpha-respons som reflektert i Hb-nivå avhenger av to komponenter: Epoetin Alpha PD og RBC levetid (fig 15). Ved å bestemme RBC-levetiden, vil vi forklare inter-emne-variabiliteten til Epoetin Alpha-respons som følge av en av disse komponentene. Fosterets levetidsdata vil bli undersøkt for sin korrelasjon med svangerskapsalderen. Hvis korrelasjonen er statistisk signifikant, vil svangerskapsalder inkluderes i det endelige utvalget av kovariater for populasjons-PK/PD-modellen som skal utvikles ved slutten av spedbarnsstudie 1. For å fullt ut forstå sammenhengen mellom RBC-levetid og svangerskapsalder vil spedbarn fra 22-42 ukers svangerskapsalder bli studert. Den overordnede virkningen av Prosjekt 1 vil være betydelig og potensielt transformerende: utviklingen av en personlig, mekanismedrevet tilnærming bygget på sunne prinsipper vil forbedre forståelsen av neonatal anemi og vil være anvendelig for omsorg for premature, anemiske spedbarn.
RELEVANS Prosjekt 1-resultater som bekrefter hypotesen vår om at PK/PD-optimalisert Epo-behandling er effektiv for å eliminere RBC-transfusjoner administrert til en utvalgt undergruppe av nyfødte nyfødte, vil gi grunnleggende kunnskap om neonatal anemi som vil redusere byrden av sykdom og funksjonshemming forårsaket av denne tilstanden . I tillegg vil resultatene våre stimulere forskere til å utvide funnene våre til andre undergrupper med neonatal anemi, dvs. mindre og sykere spedbarn, og vil stimulere til nye behandlinger med lignende, nye bioteknologiproduserte proteinmedisiner.
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
SPESIFIKKE MÅL Erytropoietin (Epo) stimulerer produksjonen av røde blodlegemer (RBC). Erytropoietinbehandling av anemiske, svært lav fødselsvekt (VLBW) premature spedbarn har ikke vært så effektiv som opprinnelig forventet for å eliminere multiple RBC-transfusjoner (RBCTX). Denne konklusjonen er basert på Epoetin Alpha-doseringsstudier som bruker inkonsistente RBCTX-kriterier, og studiedesign som ikke fullt ut tok hensyn til Epoetin Alphas komplekse farmakokinetikk (PK) og farmakodynamikk (PD). Hypotesen til dette prosjektet utfordrer konklusjonen om at Epoetin Alpha terapi ikke kan redusere RBCTX hos VLBW spedbarn i en klinisk viktig grad. Denne utfordringen er basert på våre nye omfattende bestemmelser av PD av endogent Epo hos VLBW-spedbarn, og på våre nylige datamodelleringsresultater for Epo-modellering som forutsier at RBCTX kan elimineres i en utvalgt gruppe VLBW-spedbarn.
Studiemål Å utvikle en farmakodynamisk basert, individualisert medisintilnærming som er i stand til å eliminere RBCTX fullstendig i en identifiserbar gruppe VLBW-spedbarn ved optimal administrering av Epoetin Alpha.
Sentrale hypoteser Spedbarn med god respons på epoetin alfa kan identifiseres ved hjelp av en mekanismedrevet, individualisert prediksjonsmodell. Optimalisert Epoetin Alpha-behandling av de forutsagte gode responderne som er basert på solide, evidensbaserte PK/PD-prinsipper vil eliminere behovet for RBCTX.
Epoetin Alpha-responsen bestemmes av to nøkkelkomponenter: 1) RBC-produksjon, som avhenger av Epoetin Alpha PD. 2) RBC levetid. Individualisert kovariatbasert (dvs. pasientspesifikke egenskaper) prediksjon av disse to komponentene er avgjørende for utviklingen av en individualisert prediksjonsmodell for Epoetin Alpha-respons som vil bli brukt til å teste den sentrale hypotesen. Disse viktige prediktorene for Epoetin Alpha-respons vil bli undersøkt i følgende spesifikke mål (SA) og hypoteser (HY):
SPEDbarnsstudie 1 (år 1-3) utført på VLBW-spedbarn med fødselsvekter fra 1,0 til 1,5 kg SA 1 Bestem kliniske og laboratorie-kovariater (dvs. pasientspesifikke karakteristikker) som kontrollerer den store variasjonen mellom individene i Epoetin Alphas PD ved bruk av data fra Epoetin Alpha-dosering av VLBW-spedbarn HY 1 Variabiliteten mellom individene i Epoetin Alphas PD er forutsigbar av flere kovariater som kan identifiseres ved vår PK/PD-modelleringsmetode.
SA 2 Bestem levetiden til føtal RBC i svangerskapsalderspekteret til spedbarnene i studien.
HY 2 Det eksisterer en betydelig variasjon mellom individene i levetiden til føtale RBC hos VLBW-spedbarn som er forutsigbar basert på svangerskapsalder.
SA 3 Utled en individualisert, optimal Epoetin Alpha-doseringsalgoritme og en individualisert prediksjonsmodell for Epoetin Alpha-respons hos VLBW-spedbarn fra resultatene i spesifikke mål 1 og 2.
HY 3 Kryssvaliderings-type datasimuleringer basert på individualisert og optimalisert Epoetin Alpha-dosering i en undergruppe av VLBW-spedbarn med god Epoetin Alpha-responsivitet, identifisert av prediksjonsmodellen, vil indikere at RBCTX kan unngås i en utvalgt gruppe VLBW-spedbarn.
SPEDbarnsstudie 2 (År 3-4, skal behandles som en modifikasjon etter fullføring av studie 1) også utført i VLBW spedbarn med fødselsvekter fra 1,0 til 1,5 kg SA 4 Bruk den optimale Epoetin Alpha doseringsalgoritmen og Epoetin Alpha respons prediksjonsmodell utviklet i spedbarnsstudie 1 til en Epoetin Alpha-doseringsstudie for å teste den sentrale hypotesen.
HY 4 Undergruppen av VLBW-spedbarn med god epoetin alfa-respons vil ha en høyere andel spedbarn som ikke vil ha noen RBCTX sammenlignet med de med dårlig epoetin alfa-respons.
Forventede resultater SA 1 Blant kovariatene vurdert i spesifikke mål 1 (f.eks. kliniske neonatale/maternelle faktorer, blodcelleparametre, cytokiner knyttet til erytropoese, inflammasjonsbiomarkører, oksidativt stress, jernstatus og genetiske faktorer), vil vi identifisere flere med statistisk signifikante korrelasjoner til Epoetin Alphas PD.
SA2 Levetiden til føtale røde blodlegemer vil vise lignende forhold til svangerskapsalderen som det som ble observert av oss hos sauefosteret.
SA3 Modellen vil nøyaktig forutsi individuell Epoetin Alpha-respons til optimalisert Epo-dosering og vil gi sterk støtte for vår hypotese om at RBCTX kan elimineres fullstendig i en utvalgt gruppe VLBW-spedbarn.
SA4 Infant Study 2 vil vise at den utvalgte gruppen av VLBW-spedbarn som er spådd å være gode Epoetin Alpha-responderer ved kombinert bruk av en individualisert Epoetin Alpha-responsprediksjonsmodell og en optimal, individualisert Epo-doseringsalgoritme vil ha en større andel spedbarn som krever ingen RBCTX sammenlignet med de som er spådd å ha dårlig epoetin alfa-respons.
En vellykket gjennomføring av den foreslåtte forskningen er potensielt transformativ og vil sannsynligvis bli brukt på omsorgen for VLBW-spedbarn, noe som resulterer i en betydelig total innvirkning. Dessuten vil en vellykket demonstrasjon av nytten og kraften til disse prinsippene føre til forbedringer i den komplekse farmakoterapien til VLBW-spedbarn, som er blant de vanskeligste å studere av noen pasientgruppe.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Iowa
-
Iowa City, Iowa, Forente stater, 52242
- University of Iowa Hospitals and Clinics
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Postmenstruell alder ved fødsel mindre enn 37 uker;
- fødselsvekt på 1001 til 1500 g;
- postnatal alder <48 timer;
- pustebesvær som krever ventilasjon;
- signert samtykke fra foreldre eller foresatte.
Ekskluderingskriterier:
- Forventet overlevelse <72 timer;
- Hemolytisk anemi på grunn av alloimmun sykdom (inkludert på grunn av ABO), og andre hemolytiske sykdomsprosesser;
- Større anomalier som er livstruende under nyfødt- og spedbarnsperioder (sentralnervesystem, hjerte, metabolsk kromosom inkludert, men ikke begrenset til, trisomier, delesjoner og trinukleotidrepetisjoner);
- Kliniske anfall;
- Medfødte trombotiske eller hemoragiske tilstander inkludert disseminert intravaskulær koagulasjon;
- Positiv blod- eller spinalvæskebakterie- eller soppkultur, eller andre laboratorie- og/eller kliniske data som indikerer sepsis, inkludert TORCH-infeksjoner, før 48 timers alder;
- hematokrit >50%;
- Blodplateantall >400 000 per µL i de første 48 timene av livet;
- Hypertensjon med systolisk blodtrykk >100 mm Hg.
- Enhver tilstand, etter etterforskernes oppfatning, som ville kompromittere fagets eller studiens velvære, eller forhindre at personen oppfyller eller utfører studiekravene.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Forebygging
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Epoetin Alpha study 1
Epoetin Alpha Tthe number of separate doses (per kg) to be given over 4 weeks by day of age will not exceed 10. These will be administered as follows: day of life (DOL) 2 (1200 U), DOL 4 (600 U), DOL 5 (600 U), DOL 6 (600U), DOL 7 (600 U), DOL 9 (600 U), DOL 14 (600 U), DOL 15 (600 U), DOL 16 (1200 U), and DOL 28 (600 U). The greatest dose in any 1 wk period is 3600 U. Infant study 1 Drug Intervention: all infants will be treated with Epoetin Alpha during the first four weeks of life to provide data for determining: 1) the PK/PD model determined optimized Epoetin Alpha dosing schedule; and 2) clinical and laboratory covariates predictive of which infants are good and poor Epoetin Alpha responder. |
Infant study 1: VLBW infant study subjects (weighing 1.0 to 1.5 kg at birth) who are otherwise receiving standard clinical care will be treated with Epoetin Alpha according to a dosing algorithm.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Number of Red Blood Cell Transfusions
Tidsramme: From date of randomization through day of life 28 or death, whichever comes first
|
The count of the number of packed red blood cell transfusions an infant receives during the entire course of their initial hospital stay.
|
From date of randomization through day of life 28 or death, whichever comes first
|
|
Pharmacokinetic Parameter: First-order Absorption Rate Constant
Tidsramme: Plasma concentrations collected at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
|
First-order absorption rate constant (Ka) estimated using a population pharmacokinetic model.
The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
|
Plasma concentrations collected at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
|
|
Pharmacokinetic Parameter: Bioavailability
Tidsramme: Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
|
Bioavailability estimated using a population pharmacokinetic target-mediated drug disposition (TMDD) model.
Bioavailability represents the fraction of the administered dose reaching the systemic circulation and is reported as a unitless proportion ranging from 0 to 1.
The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
|
Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
|
|
Pharmacokinetic Parameter: Central Volume of Distribution
Tidsramme: Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
|
Central volume of distribution (Vc) estimated using a population pharmacokinetic target-mediated drug disposition (TMDD) model.
The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
|
Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
|
|
Pharmacokinetic Parameter: Peripheral Volume of Distribution
Tidsramme: Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
|
Peripheral volume of distribution (Vp) estimated using a population pharmacokinetic target-mediated drug disposition (TMDD) model.
The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
|
Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Overlevelse av føtale røde blodceller i antall dager
Tidsramme: Fra datoen for transfusjon av biotinylerte røde blodceller til biotinylerte røde blodlegemer ikke lenger kan påvises i gjenværende blodprøver, eller død, avhengig av hva som kommer først. Et forventet gjennomsnitt på 80-120 dager. Vurderes inntil 5 måneder.
|
Antallet dager biotinylerte røde blodlegemer er identifisert i gjenværende blodprøver.
Telles fra transfusjonsdagen til de ikke lenger kan identifiseres.
|
Fra datoen for transfusjon av biotinylerte røde blodceller til biotinylerte røde blodlegemer ikke lenger kan påvises i gjenværende blodprøver, eller død, avhengig av hva som kommer først. Et forventet gjennomsnitt på 80-120 dager. Vurderes inntil 5 måneder.
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Utledning av en individualisert, optimal Epoetin Alpha-doseringsalgoritme og prediksjonsmodell for hvert emne
Tidsramme: Fra fødsel til utskrivning eller død, avhengig av hva som kommer først. Gjennomsnittlig 4 uker til 6 måneder. Vurderes inntil 12 måneder.
|
Ved å bruke kovariatene, transfusjoner av røde blodlegemer, blodtap på grunn av laboratorier og vekst, vil det bli utviklet en modell som nøyaktig vil forutsi individuell Epoetin Alpha-respons til optimalisert Epoetin Alpha-dosering.
|
Fra fødsel til utskrivning eller død, avhengig av hva som kommer først. Gjennomsnittlig 4 uker til 6 måneder. Vurderes inntil 12 måneder.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: John A Widness, MD, University of Iowa
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Spedbarn, nyfødte, sykdommer
- Hematologiske sykdommer
- Medfødte, arvelige og neonatale sykdommer og abnormiteter
- Hemic og lymfatiske sykdommer
- Anemi
- Anemi, neonatal
- Peptider
- Aminosyrer, peptider og proteiner
- Proteiner
- Biologiske faktorer
- Karbohydrater
- Intercellulære signalpeptider og proteiner
- Glykoproteiner
- Glykokonjugater
- Kolonistimulerende faktorer
- Hematopoietiske cellevekstfaktorer
- Cytokiner
- Erythropoietin
- Epoetin Alfa
Andre studie-ID-numre
- 201306729
- 3P01HL046925 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .