Optimalizovaná léčba erytropoetinem (EPO). (OETNA)

SPECIFICKÉ CÍLE Erytropoetin (Epo) stimuluje tvorbu červených krvinek (RBC). Léčba erytropoetinem u anemických předčasně narozených dětí s velmi nízkou porodní hmotností (VLBW) nebyla při eliminaci vícenásobných transfuzí červených krvinek (RBCTX) tak účinná, jak se původně očekávalo. Tento závěr je založen na studiích dávkování Epoetinu Alpha používajících nekonzistentní kritéria RBCTX a na uspořádání studií, které plně nezohlednily komplexní farmakokinetiku (PK) a farmakodynamiku (PD) Epoetinu Alpha. Hypotéza tohoto projektu zpochybňuje závěr, že terapie Epoetinem Alpha nemůže snížit RBCTX u kojenců VLBW v klinicky významné míře. Tato výzva je založena na našich nových komplexních stanoveních PD endogenního Epo u kojenců VLBW a na našich nedávných výsledcích modelování počítačové Epo simulace předpovídajících, že RBCTX může být eliminován u vybrané skupiny kojenců VLBW.

Cíl studie Vyvinout farmakodynamicky založený, individualizovaný medicínský přístup schopný zcela eliminovat RBCTX u identifikovatelné skupiny VLBW kojenců optimálním podáváním Epoetinu Alpha.

Centrální hypotézy Kojenci s dobrou odezvou na Epoetin Alpha lze identifikovat mechanizmem řízeným, individualizovaným predikčním modelem. Optimalizovaná léčba Epoetinem Alpha u předpokládaných dobrých respondérů, která je založena na zdravých, průkazně založených PK/PD principech, eliminuje potřebu RBCTX.

Citlivost na Epoetin Alpha je určena dvěma klíčovými složkami: 1) Produkcí červených krvinek, která závisí na Epoetinu Alpha PD. 2) Životnost červených krvinek. Individuální predikce těchto dvou složek na základě kovariát (tj. specifické charakteristiky pacienta) je rozhodující pro vývoj individualizovaného predikčního modelu citlivosti na Epoetin Alpha, který bude použit pro testování Centrální hypotézy. Tyto důležité prediktory reakce na Epoetin Alpha budou zkoumány v následujících konkrétních cílech (SA) a hypotézách (HY):

KOJENECKÁ STUDIE 1 (roky 1-3) prováděná u kojenců VLBW s porodní hmotností od 1,0 do 1,5 kg SA 1 Určete klinické a laboratorní kovariáty (tj. charakteristiky specifické pro pacienta) kontrolující velkou variabilitu mezi subjekty u PD Epoetinu Alpha pomocí údajů z Dávkování epoetinu Alpha u kojenců VLBW HY 1 Interindividuální variabilita PD Epoetinu Alpha je předvídatelná pomocí několika kovariát, které jsou identifikovatelné naším přístupem k modelování PK/PD.

SA 2 Určete délku života fetálních RBC v gestačním věkovém spektru studovaných kojenců.

HY 2 Existuje významná interindividuální variabilita v délce života fetálních červených krvinek u VLBW kojenců, která je předvídatelná na základě gestačního věku.

SA 3 Z výsledků ve specifických cílech 1 a 2 odvoďte individualizovaný, optimální algoritmus dávkování Epoetinu Alpha a individualizovaný predikční model pro odezvu Epoetinu Alpha u kojenců VLBW.

Počítačové simulace typu křížové validace HY 3 založené na individualizovaném a optimalizovaném dávkování Epoetinu Alpha u podskupiny kojenců VLBW s dobrou odezvou na Epoetin Alpha, identifikované predikčním modelem, naznačí, že u vybrané skupiny kojenců VLBW je možné se vyhnout RBCTX.

KOJEENSKÁ STUDIE 2 (roky 3-4, která bude řešena jako modifikace po dokončení studie 1) provedena také u kojenců VLBW s porodní hmotností od 1,0 do 1,5 kg SA 4 Aplikujte optimální algoritmus dávkování Epoetinu Alpha a vyvinut model predikce odezvy Epoetinu Alpha v kojenecké studii 1 do studie dávkování Epoetinu Alpha za účelem testování centrální hypotézy.

HY 4 Podskupina kojenců VLBW s dobrou citlivostí na Epoetin Alpha bude mít vyšší podíl kojenců, kteří nebudou mít žádné RBCTX ve srovnání s dětmi se špatnou citlivostí na Epoetin Alpha.

Očekávané výsledky SA 1 Mezi kovariáty uvažované ve specifických cílech 1 (např. klinické neonatální/mateřské faktory, parametry krevních buněk, cytokiny spojené s erytropoézou, biomarkery zánětu, oxidační stres, stav železa a genetické faktory), identifikujeme několik se statisticky významnými korelacemi s PD Epoetinu Alpha.

SA2 Životnost fetálních červených krvinek bude vykazovat podobný vztah ke gestačnímu věku, jaký jsme pozorovali u plodu ovcí.

SA3 Model bude přesně předpovídat individuální odezvu Epoetinu Alpha na optimalizované dávkování Epo a poskytne silnou podporu pro naši hypotézu, že RBCTX lze zcela eliminovat u vybrané skupiny kojenců VLBW.

SA4 Infant Study 2 ukáže, že vybraná skupina kojenců VLBW, u kterých se předpokládá, že budou dobrými reagujícími na Epoetin Alpha kombinovaným použitím individualizovaného modelu predikce reakce na Epoetin Alpha a optimálního, individualizovaného algoritmu dávkování Epo, bude mít větší podíl kojenců, kteří nevyžadují žádné RBCTX ve srovnání s těmi, u kterých se předpokládá špatná odezva na Epoetin Alpha.

Úspěšné dokončení navrhovaného výzkumu je potenciálně transformační a je pravděpodobné, že bude aplikováno na péči o VLBW kojence, což bude mít významný celkový dopad. Úspěšná demonstrace užitečnosti a síly těchto principů navíc povede ke zlepšení komplexní farmakoterapie kojenců VLBW, kteří patří mezi nejobtížněji studovatelné ze všech skupin pacientů.