Tratamento Otimizado com Eritropoietina (EPO) (OETNA)
Tratamento Otimizado com EPO da Anemia Neonatal
A anemia neonatal é o problema hematológico mais comumente encontrado entre todos os neonatos atendidos na unidade de terapia intensiva neonatal (UTIN). Este projeto busca entender melhor a fisiopatologia e o tratamento dessa condição desafiadora e importante, especialmente porque afeta bebês prematuros, gravemente doentes, de muito baixo peso (MBP) que requerem monitoramento laboratorial intensivo do sangue, levando à necessidade de múltiplos glóbulos vermelhos (RBC ) transfusões (RBCTX). Na estratégia de pesquisa proposta no Estudo 1, Objetivos 1, 2 e 3, a eritropoietina humana recombinante (Epoetin Alpha, PROCRIT, fornecida pela Janssen Scientific Affairs) será primeiro administrada a lactentes VLBW de 1,0 a 1,5 kg; em seguida, os dados abrangentes de farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) serão sistematicamente reunidos e analisados para identificar parâmetros covariáveis clínicos e laboratoriais que diferenciem os bebês com base em seu nível de capacidade de resposta à Epoetina Alfa. Finalmente, os preditores de resposta à Epoetina Alfa assim determinados serão aplicados prospectivamente no Estudo Aim 4, um projeto 2 x 2 no qual bebês VLBW serão identificados como respondedores bons ou ruins à Epoetina Alfa, com base nos preditores, e então designados aleatoriamente para receber Epoetina Tratamento alfa ou nenhum tratamento. Isso testará a hipótese central: RBCTX pode ser eliminado na maioria dos bons respondedores de Epoetina Alfa pela administração ideal de Epoetina Alfa, mas apenas reduções marginais em RBCTx ocorrerão nos respondedores fracos de Epoetina Alfa. Este projeto desafia o pensamento predominante de que a eficácia da dosagem de Epoetina Alfa na estimulação da eritropoiese é insuficiente para eliminar a necessidade de transfusões de hemácias em bebês VLBW. Com base em extensos estudos PK/PD pré-clínicos e clínicos por nossa equipe de PPG, afirmamos que os estudos anteriores de tratamento com Eritropoetina em bebês VLBW não foram capazes de realizar todo o potencial da Eritropoetina para eliminar RBCTX (em contraste com o uso muito bem-sucedido de Eritropoetina em adultos pacientes com insuficiência renal) porque estudos anteriores de VLBW foram conduzidos 1) sem dosagem de Epoetina Alfa individualizada para as complexidades da eritropoiese neonatal e PK/PD de Epoetina Alfa e 2) sem critérios consistentes para transfusão de hemácias, dosagem de Epoetina Alfa e inclusão de pacientes. A capacidade de resposta líquida de Epoetin Alpha conforme refletida no nível de Hb depende de dois componentes: Epoetin Alpha PD e tempo de vida de RBC (Fig. 15). Ao determinar o tempo de vida das hemácias, explicaremos a variabilidade entre indivíduos da capacidade de resposta da Epoetina Alfa resultante de um desses componentes. Os dados da expectativa de vida fetal serão examinados quanto à sua correlação com a idade gestacional. Se a correlação for estatisticamente significativa, a idade gestacional será incluída na seleção final de covariáveis para o modelo populacional PK/PD a ser desenvolvido no final do Estudo Infantil 1. Para entender completamente a correlação do tempo de vida dos eritrócitos com a idade gestacional, serão estudados bebês de 22 a 42 semanas de idade gestacional. O impacto geral do Projeto 1 será significativo e potencialmente transformador: o desenvolvimento de uma abordagem personalizada e baseada em princípios sólidos melhorará a compreensão da anemia neonatal e será aplicável ao cuidado de bebês prematuros e anêmicos.
RELEVÂNCIA Os resultados do Projeto 1 que confirmam nossa hipótese de que o tratamento com Epo otimizado para PK/PD é eficaz na eliminação de transfusões de hemácias administradas a um subgrupo selecionado de bebês da UTIN fornecerão conhecimento fundamental sobre anemia neonatal que reduzirá a carga de doenças e incapacidades causadas por essa condição . Além disso, nossos resultados estimularão os pesquisadores a estender nossas descobertas a outros subgrupos com anemia neonatal, ou seja, bebês menores e mais doentes, e estimularão novos tratamentos com novas drogas de proteínas produzidas por biotecnologia semelhantes.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
OBJETIVOS ESPECÍFICOS A eritropoetina (Epo) estimula a produção de glóbulos vermelhos (RBC). O tratamento com eritropoetina de bebês prematuros anêmicos e de muito baixo peso (MBP) não foi tão eficaz quanto inicialmente previsto na eliminação de múltiplas transfusões de hemácias (RBCTX). Esta conclusão é baseada em estudos de dosagem de Epoetina Alfa empregando critérios RBCTX inconsistentes e desenhos de estudos que não consideraram completamente a complexa farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) de Epoetina Alfa. A hipótese deste projeto desafia a conclusão de que a terapia com Epoetina Alfa não pode reduzir RBCTX em lactentes VLBW em uma extensão clinicamente importante. Este desafio é baseado em nossas novas determinações abrangentes da PD da Epo endógena em bebês VLBW e em nossos resultados recentes de modelagem computadorizada de EPO, prevendo que RBCTX pode ser eliminado em um grupo seleto de bebês VLBW.
Objetivo do estudo Desenvolver uma abordagem de medicina individualizada baseada em farmacodinâmica capaz de eliminar completamente RBCTX em um grupo identificável de lactentes VLBW por meio da administração otimizada de Epoetina Alfa.
Hipóteses Centrais Lactentes com boa capacidade de resposta à Epoetina Alfa podem ser identificados por um modelo de predição individualizado acionado por mecanismo. O tratamento otimizado com Epoetina Alfa dos bons respondedores previstos, baseado em princípios PK/PD sólidos e baseados em evidências, eliminará a necessidade de RBCTX.
A capacidade de resposta de Epoetin Alpha é determinada por dois componentes principais: 1) Produção de hemácias, que depende de Epoetin Alpha PD. 2) Tempo de vida das hemácias. A previsão individualizada baseada em covariáveis (ou seja, características específicas do paciente) desses dois componentes é crítica para o desenvolvimento de um modelo de previsão individualizado da capacidade de resposta da Epoetina Alfa que será usado para testar a Hipótese Central. Esses importantes preditores da capacidade de resposta da Epoetina Alfa serão investigados nos seguintes Objetivos Específicos (SA) e Hipóteses (HY):
ESTUDO INFANTIL 1 (Anos 1-3) realizado em lactentes VLBW com peso ao nascer de 1,0 a 1,5 kg SA 1 Determinar covariáveis clínicas e laboratoriais (ou seja, características específicas do paciente) controlando a grande variabilidade interindividual na DP de Epoetina Alfa usando dados de Dosagem de Epoetina Alfa em lactentes VLBW HY 1 A variabilidade entre indivíduos na DP de Epoetina Alfa é previsível por várias covariáveis que são identificáveis por nossa abordagem de modelagem PK/PD.
SA 2 Determinar o tempo de vida do RBC fetal no espectro da idade gestacional dos bebês do estudo.
HY 2 Existe uma variabilidade significativa entre os indivíduos no tempo de vida das hemácias fetais em bebês VLBW que é previsível com base na idade gestacional.
SA 3 Deduza um algoritmo de dosagem ideal de Epoetina Alfa individualizado e um modelo de predição individualizado para a capacidade de resposta de Epoetina Alfa em bebês VLBW a partir dos resultados dos Objetivos Específicos 1 e 2.
HY 3 Simulações de computador do tipo validação cruzada com base na dosagem individualizada e otimizada de Epoetina Alfa em um subgrupo de bebês VLBW com boa capacidade de resposta à Epoetina Alfa, identificada pelo modelo de previsão, indicará que RBCTX pode ser evitado em um grupo seleto de bebês VLBW.
ESTUDO INFANTIL 2 (Anos 3-4, a ser tratado como uma modificação após a conclusão do estudo 1) também realizado em bebês VLBW com peso de nascimento de 1,0 a 1,5 kg SA 4 Aplicar o algoritmo de dosagem ideal de Epoetina Alfa e o modelo de previsão de resposta de Epoetina Alfa desenvolvido no Estudo Infantil 1 para um estudo de dosagem de Epoetina Alfa para testar a Hipótese Central.
HY 4 O subgrupo de lactentes VLBW com boa capacidade de resposta à Epoetina Alfa terá uma proporção maior de lactentes que não terão qualquer RBCTX em comparação com aqueles com baixa capacidade de resposta à Epoetina Alfa.
Resultados Esperados SA 1 Entre as covariáveis consideradas nos Objetivos Específicos 1 (por exemplo, fatores neonatais/maternais clínicos, parâmetros de células sanguíneas, citocinas ligadas à eritropoiese, biomarcadores de inflamação, estresse oxidativo, status de ferro e fatores genéticos), identificaremos vários com correlações estatisticamente significativas com a DP de Epoetina Alfa.
SA2 O tempo de vida das hemácias fetais apresentará relação com a idade gestacional semelhante à observada por nós no feto ovino.
SA3 O modelo preverá com precisão a capacidade de resposta individual de Epoetin Alpha à dosagem otimizada de Epo e fornecerá forte suporte para nossa hipótese de que RBCTX pode ser completamente eliminado em um grupo seleto de bebês VLBW.
O SA4 Infant Study 2 mostrará que o grupo seleto de bebês VLBW que se prevê serem bons respondedores à Epoetina Alfa pelo uso combinado de um modelo individualizado de previsão de resposta à Epoetina Alfa e um algoritmo de dosagem de EPO individualizado ideal terá uma proporção maior de bebês que não requerem qualquer RBCTX em comparação com aqueles previstos para ter uma baixa capacidade de resposta à Epoetina Alfa.
Uma conclusão bem-sucedida da pesquisa proposta é potencialmente transformadora e provavelmente será aplicada ao cuidado de bebês VLBW, resultando em um impacto geral significativo. Além disso, uma demonstração bem-sucedida da utilidade e poder desses princípios levará a melhorias na farmacoterapia complexa de lactentes VLBW, que estão entre os mais difíceis de estudar em qualquer grupo de pacientes.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Iowa
-
Iowa City, Iowa, Estados Unidos, 52242
- University of Iowa Hospitals and Clinics
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade pós-menstrual ao nascimento inferior a 37 semanas;
- peso ao nascer de 1.001 a 1.500 g;
- idade pós-natal <48 h;
- desconforto respiratório requerendo ventilação;
- consentimento assinado pelos pais ou responsáveis.
Critério de exclusão:
- Sobrevida antecipada <72 h;
- Anemia hemolítica devido a doença aloimune (incluindo devido a ABO) e outros processos de doença hemolítica;
- Anomalias graves que ameaçam a vida durante os períodos neonatal e infantil (sistema nervoso central, cardíaco, cromossômico metabólico, incluindo, mas não limitado a, trissomias, deleções e repetições de trinucleotídeos);
- Convulsões clínicas;
- Condições trombóticas ou hemorrágicas congênitas, incluindo coagulação intravascular disseminada;
- Cultura bacteriana ou fúngica positiva de sangue ou líquido cefalorraquidiano, ou outros dados laboratoriais e/ou clínicos indicativos de sepse, incluindo infecções por TORCH, antes de 48 horas de idade;
- Hematócrito >50%;
- Contagem de plaquetas >400.000 por µL nas primeiras 48 horas de vida;
- Hipertensão com pressão arterial sistólica > 100 mm Hg.
- Qualquer condição, na opinião dos investigadores, que comprometa o bem-estar do sujeito ou do estudo, ou impeça o sujeito de atender ou realizar os requisitos do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Prevenção
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Epoetin Alpha study 1
Epoetin Alpha Tthe number of separate doses (per kg) to be given over 4 weeks by day of age will not exceed 10. These will be administered as follows: day of life (DOL) 2 (1200 U), DOL 4 (600 U), DOL 5 (600 U), DOL 6 (600U), DOL 7 (600 U), DOL 9 (600 U), DOL 14 (600 U), DOL 15 (600 U), DOL 16 (1200 U), and DOL 28 (600 U). The greatest dose in any 1 wk period is 3600 U. Infant study 1 Drug Intervention: all infants will be treated with Epoetin Alpha during the first four weeks of life to provide data for determining: 1) the PK/PD model determined optimized Epoetin Alpha dosing schedule; and 2) clinical and laboratory covariates predictive of which infants are good and poor Epoetin Alpha responder. |
Infant study 1: VLBW infant study subjects (weighing 1.0 to 1.5 kg at birth) who are otherwise receiving standard clinical care will be treated with Epoetin Alpha according to a dosing algorithm.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Number of Red Blood Cell Transfusions
Prazo: From date of randomization through day of life 28 or death, whichever comes first
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The count of the number of packed red blood cell transfusions an infant receives during the entire course of their initial hospital stay.
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From date of randomization through day of life 28 or death, whichever comes first
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Pharmacokinetic Parameter: First-order Absorption Rate Constant
Prazo: Plasma concentrations collected at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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First-order absorption rate constant (Ka) estimated using a population pharmacokinetic model.
The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
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Plasma concentrations collected at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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Pharmacokinetic Parameter: Bioavailability
Prazo: Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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Bioavailability estimated using a population pharmacokinetic target-mediated drug disposition (TMDD) model.
Bioavailability represents the fraction of the administered dose reaching the systemic circulation and is reported as a unitless proportion ranging from 0 to 1.
The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
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Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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Pharmacokinetic Parameter: Central Volume of Distribution
Prazo: Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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Central volume of distribution (Vc) estimated using a population pharmacokinetic target-mediated drug disposition (TMDD) model.
The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
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Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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Pharmacokinetic Parameter: Peripheral Volume of Distribution
Prazo: Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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Peripheral volume of distribution (Vp) estimated using a population pharmacokinetic target-mediated drug disposition (TMDD) model.
The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
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Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência de glóbulos vermelhos fetais em número de dias
Prazo: Desde a data da transfusão de glóbulos vermelhos biotinilados até que os glóbulos vermelhos biotinilados não sejam mais detectáveis em amostras de sangue remanescentes, ou morte, o que ocorrer primeiro. Uma média esperada de 80-120 dias. Avaliado até 5 meses.
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A contagem do número de dias que os glóbulos vermelhos biotinilados são identificados em amostras de sangue remanescentes.
Contados a partir do dia da transfusão até que não sejam mais identificáveis.
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Desde a data da transfusão de glóbulos vermelhos biotinilados até que os glóbulos vermelhos biotinilados não sejam mais detectáveis em amostras de sangue remanescentes, ou morte, o que ocorrer primeiro. Uma média esperada de 80-120 dias. Avaliado até 5 meses.
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Derivação de um algoritmo de dosagem de Epoetin Alpha individualizado e ideal e modelo de previsão para cada sujeito
Prazo: Desde o nascimento até a alta ou morte, o que ocorrer primeiro. Em média 4 semanas a 6 meses. Avaliado até 12 meses.
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Usando as covariáveis, transfusões de glóbulos vermelhos, perda de sangue devido a laboratórios e crescimento, será desenvolvido um modelo que preverá com precisão a capacidade de resposta individual de Epoetin Alpha à dosagem otimizada de Epoetin Alpha.
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Desde o nascimento até a alta ou morte, o que ocorrer primeiro. Em média 4 semanas a 6 meses. Avaliado até 12 meses.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: John A Widness, MD, University of Iowa
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Lactente, Recém Nascido, Doenças
- Doenças Hematológicas
- Doenças e Anormalidades Congênitas, Hereditárias e Neonatais
- Doenças hemic e linfáticas
- Anemia
- Anemia Neonatal
- Peptídeos
- Aminoácidos, peptídeos e proteínas
- Proteínas
- Fatores biológicos
- Carboidratos
- Peptídeos e proteínas de sinalização intercelular
- Glicoproteínas
- Glicoconjugados
- Fatores estimuladores de colônias
- Fatores de crescimento celular hematopoiético
- Citocinas
- Eritropoietina
- Epoetina Alfa
Outros números de identificação do estudo
- 201306729
- 3P01HL046925 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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