最適化されたエリスロポエチン (EPO) 治療 (OETNA)
新生児貧血の最適化された EPO 治療
新生児貧血は、新生児集中治療室 (NICU) でケアを受けるすべての新生児の中で最も一般的に遭遇する血液学的問題です。 このプロジェクトは、この挑戦的で重要な状態の病態生理学と治療をよりよく理解することを目指しています。特に、複数の赤血球 (RBC) の必要性につながる集中的な検査室の血液モニタリングを必要とする未熟児、重症の超低出生体重児 (VLBW) に影響を与えるためです。 ）輸血（RBCTX）。 研究 1 の目的 1、2、および 3 で提案されている研究戦略では、組換えヒトエリスロポエチン (エポエチン アルファ、PROCRIT、ヤンセン サイエンティフィック アフェアーズ提供) が、最初に 1.0 ～ 1.5 kg の VLBW 乳児に投与されます。次に、包括的な薬物動態（PK）および薬力学（PD）データが体系的に収集および分析され、エポエチンアルファ応答性のレベルに基づいて乳児を区別する臨床および実験室の共変量パラメーターが特定されます。 最後に、このように決定されたエポエチン アルファ応答予測因子は、予測因子に基づいて、VLBW 乳児が良好または不良のエポエチン アルファ応答者として識別される 2 x 2 計画である Aim 4 研究に前向きに適用され、その後、エポエチンを受け取るようにランダムに割り当てられます。アルファ処理または処理なし。 これは中心的な仮説をテストします: RBCTX は、エポエチン アルファの最適な投与によって良好なエポエチン アルファ応答者の大部分で排除できますが、RBCTx のわずかな減少のみが、エポエチン アルファ応答不良者で発生します。 このプロジェクトは、赤血球生成の刺激におけるエポエチン アルファ投与の有効性は、VLBW 乳児の RBC 輸血の必要性を排除するには不十分であるという一般的な考え方に挑戦します。 私たちのPPGチームによる広範な前臨床および臨床PK / PD研究に基づいて、VLBW乳児における以前のエリスロポエチン治療研究では、RBCTXを排除するエリスロポエチンの完全な可能性を実現できなかったと主張します（成人におけるエリスロポエチンの非常に成功した使用とは対照的に）以前の VLBW 研究が実施されたため、1) 新生児の赤血球生成およびエポエチン アルファの PK/PD の複雑さのために個別化されたエポエチン アルファ投与なし、および 2) RBC 輸血、エポエチン アルファ投与、および患者登録のための一貫した基準なし。 Hb レベルに反映される正味のエポエチン アルファ応答性は、エポエチン アルファ PD と RBC 寿命の 2 つの要素に依存します (図 15)。 RBC の寿命を決定することにより、これらのコンポーネントの 1 つに起因するエポエチン アルファ応答性の被験者間の変動性を説明します。 胎児の寿命データは、妊娠期間との相関関係について調べられます。 相関関係が統計的に有意な場合、乳児研究 1 の終了時に開発される母集団 PK/PD モデルの共変量の最終選択に妊娠期間が含まれます。 ＲＢＣ寿命と在胎週数との相関関係を完全に理解するために、在胎週数２２～４２週の乳児を研究する。 プロジェクト 1 の全体的な影響は大きく、変革をもたらす可能性があります。健全な原則に基づいて構築された個別化されたメカニズム主導のアプローチの開発は、新生児貧血の理解を向上させ、未熟児や貧血児のケアに適用できます。
RELEVANCE プロジェクト 1 の結果は、PK/PD 最適化 Epo 治療が NICU 乳児の選択されたサブグループに投与された RBC 輸血を排除するのに効果的であるという仮説を確認し、この状態によって引き起こされる病気や障害の負担を軽減する新生児貧血に関する基本的な知識を提供します。 . さらに、私たちの結果は、研究者が私たちの発見を新生児貧血の他のサブグループ、つまり、より小さくて病気の乳児に拡張するように刺激し、同様の新しいバイオテクノロジーによって生成されたタンパク質薬による新しい治療法を刺激します.
調査の概要
詳細な説明
特定の目的 エリスロポエチン (Epo) は、赤血球 (RBC) の産生を刺激します。 貧血の極低出生体重児 (VLBW) の早産児に対するエリスロポエチン治療は、複数回の RBC 輸血 (RBCTX) の排除において当初予想されたほど効果的ではありませんでした。 この結論は、一貫性のない RBCTX 基準を採用したエポエチン アルファ投与研究、およびエポエチン アルファの複雑な薬物動態 (PK) および薬力学 (PD) を十分に考慮していない研究デザインに基づいています。 このプロジェクトの仮説は、エポエチン アルファ療法が VLBW 乳児の RBCTX を臨床的に重要な程度まで減少させることができないという結論に異議を唱えるものです。 この課題は、VLBW 乳児における内因性 Epo の PD の新しい包括的な決定と、VLBW 乳児の選択されたグループで RBCTX を排除できることを予測する最近のコンピューター Epo シミュレーション モデリング結果に基づいています。
研究目的 エポエチン アルファを最適に投与することにより、特定可能な VLBW 乳児群の RBCTX を完全に排除できる、薬力学的に基づく個別化された医療アプローチを開発すること。
中心仮説 良好なエポエチン アルファ応答性を持つ乳児は、メカニズム駆動型の個別化された予測モデルによって識別できます。 確実でエビデンスに基づく PK/PD 原則に基づく予測された良好な応答者の最適化されたエポエチン アルファ治療は、RBCTX の必要性を排除します。
エポエチン アルファの応答性は、次の 2 つの重要な要素によって決定されます。1) エポエチン アルファ PD に依存する RBC 産生。 2) 赤血球の寿命。 これら 2 つの成分の個別化された共変量ベース (すなわち、患者固有の特性) 予測は、中心仮説のテストに使用されるエポエチン アルファ応答性の個別化予測モデルの開発に重要です。 エポエチン アルファ応答性のこれらの重要な予測因子は、次の特定の目的 (SA) と仮説 (HY) で調査されます。
出生時体重が 1.0 ～ 1.5 kg の VLBW 乳児で実施される INFANT STUDY 1 (1 ～ 3 年) VLBW 乳児のエポエチン アルファ投与 HY 1 エポエチン アルファの PD の被験者間変動は、我々の PK/PD モデリング アプローチによって識別可能ないくつかの共変量によって予測可能です。
SA 2 研究対象の乳児の在胎期間スペクトルにおける胎児 RBC の寿命を決定します。
HY 2 VLBW 乳児の胎児 RBC の寿命には、在胎期間に基づいて予測可能な有意な被験者間変動が存在します。
SA 3 特定の目的 1 および 2 の結果から、個別化された最適なエポエチン アルファ投与アルゴリズムと、VLBW 乳児におけるエポエチン アルファの反応性に関する個別化された予測モデルを導出します。
HY 3 予測モデルによって特定された、エポエチン アルファ応答性の良好な VLBW 乳児のサブグループにおける個別化および最適化されたエポエチン アルファ投与に基づく相互検証型コンピューター シミュレーションは、VLBW 乳児の選択されたグループで RBCTX を回避できることを示します。
INFANT STUDY 2 (3～4 歳、研究 1 の完了後に修正として対処) も、出生時体重が 1.0 ～ 1.5 kg の VLBW 乳児で実施 SA 4中央仮説をテストするためのエポエチンアルファ投与研究への乳児研究1。
HY 4 エポエチン アルファ応答性が良好な VLBW 乳児のサブグループは、エポエチン アルファ応答性が低い乳児と比較して、RBCTX を持たない乳児の割合が高くなります。
期待される結果 SA 1 特定の目的 1 で考慮される共変量 (例: 臨床的な新生児/母体因子、血球パラメーター、赤血球生成に関連するサイトカイン、炎症バイオマーカー、酸化ストレス、鉄の状態、および遺伝的要因)、エポエチンアルファの PD と統計的に有意な相関を持ついくつかを特定します。
SA2 胎児の赤血球の寿命は、ヒツジの胎児で観察されたものと同様の妊娠期間との関係を示します。
SA3 このモデルは、最適化された Epo 投与に対する個々のエポエチン アルファの応答性を正確に予測し、VLBW 乳児の選択されたグループで RBCTX を完全に排除できるという仮説を強力にサポートします。
SA4 乳児研究 2 は、個別化されたエポエチン アルファ反応性予測モデルと最適な個別化された Epo 投与アルゴリズムを組み合わせて使用することにより、良好なエポエチン アルファ反応者であると予測される VLBW 乳児の選択されたグループが、エポエチンアルファ応答性が低いと予測されるものと比較して、RBCTXを必要としません。
提案された研究が成功裡に完了することは、変革をもたらす可能性があり、VLBW 乳児のケアに適用される可能性が高く、全体的に大きな影響をもたらします。 さらに、これらの原則の有用性と力の実証が成功すれば、どの患者グループの中でも研究が最も困難な VLBW 乳児の複雑な薬物療法の改善につながるでしょう。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Iowa
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Iowa City、Iowa、アメリカ、52242
- University of Iowa Hospitals and Clinics
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 出生時の月経後年齢が 37 週未満。
- 出生時体重 1,001 ～ 1,500 g。
- 生後年齢<48時間;
- 換気を必要とする呼吸困難;
- 親または保護者による署名済みの同意。
除外基準:
- 予想生存期間は 72 時間未満。
- 同種免疫疾患（ABOによるものを含む）による溶血性貧血、およびその他の溶血性疾患プロセス;
- 新生児期および乳児期の生命を脅かす重大な異常（中枢神経系、心臓、トリソミー、欠失、およびトリヌクレオチドリピートを含むがこれらに限定されない代謝染色体）;
- 臨床発作;
- -播種性血管内凝固を含む先天性血栓性または出血性の状態;
- 陽性の血液または髄液の細菌または真菌培養、または48時間前のTORCH感染を含む敗血症を示すその他の実験室および/または臨床データ;
- ヘマトクリット >50%;
- 人生の最初の 48 時間で血小板数 > 400,000/µL。
- 収縮期血圧が100mmHgを超える高血圧。
- 治験責任医師の意見では、被験者または研究の健康状態を損なう、または被験者が研究要件を満たすまたは実行することを妨げる状態。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：防止
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：エポエチン アルファ研究 1
エポエチン アルファ T 生後 4 週間に 1 回の投与（kg あたり）は 10 回を超えないこと。 これらは次のように管理されます: Day of life (DOL) 2 (1200 U)、DOL 4 (600 U)、DOL 5 (600 U)、DOL 6 (600U)、DOL 7 (600 U)、DOL 9 (600 U) U)、DOL 14 (600 U)、DOL 15 (600 U)、DOL 16 (1200 U)、および DOL 28 (600 U)。 任意の 1 週間の最大線量は 3600 U です。 乳児研究 1 薬物介入: すべての乳児は生後 4 週間以内にエポエチン アルファで治療され、以下を決定するためのデータが提供されます。および 2) どの乳児がエポエチン アルファ応答性が良好であるかを予測する臨床的および実験室の共変量。 |
乳児研究１：ＶＬＢＷの乳児研究対象（出生時の体重１．０〜１．５ｋｇ）は、そうでなければ標準的な臨床ケアを受けており、投薬アルゴリズムに従ってエポエチンアルファで治療される。 幼児研究 2: 投与アルゴリズムは、幼児研究1の結果によって決定されます。
他の名前：
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PLACEBO_COMPARATOR：エポエチン アルファ研究 2
Epoetin Alpha の投与スケジュールは、Infant Study 1 の結果に基づいて決定されます。 乳児研究 2 は、反応が良好であると予測された VLBW 乳児の最適化されたエポエチン アルファ治療が、反応不良者と比較して RBCTx の排除をもたらすという仮説を検証するためのランダム化されたマスクされた研究です。 4 年目と 5 年目の乳児研究 2 では、乳児研究 1 で得られた知識を利用して、エポエチン アルファの最適な投与によって良好なエポエチン アルファ応答者の大部分で RBCTX を排除できるという中心仮説を検証しますが、RBCTx のわずかな減少のみです。貧しいエポエチン アルファ応答者で発生します。 |
乳児研究１：ＶＬＢＷの乳児研究対象（出生時の体重１．０〜１．５ｋｇ）は、そうでなければ標準的な臨床ケアを受けており、投薬アルゴリズムに従ってエポエチンアルファで治療される。 幼児研究 2: 投与アルゴリズムは、幼児研究1の結果によって決定されます。
他の名前：
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実験的：ビオチン化赤血球
個々の胎児の RBC 寿命は、自家および同種の両方のビオチン化赤血球を同時に投与することによって決定されます。
残った赤血球を調べて、赤血球の生存率を決定します。
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ビオチン化赤血球は、赤血球の寿命を決定するために乳児に輸血されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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赤血球輸血回数
時間枠：無作為化日から生後28日または死亡のいずれか早い方まで
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乳児が最初の入院中に受けた濃縮赤血球輸血の回数。
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無作為化日から生後28日または死亡のいずれか早い方まで
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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胎児赤血球の生存日数
時間枠：ビオチン化赤血球の輸血日から、残りの血液サンプルでビオチン化赤血球が検出されなくなるか、死亡するまでのいずれか早い方。予想平均 80 ～ 120 日。 5ヶ月まで査定。
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残りの血液サンプルでビオチン化赤血球が識別された日数のカウント。
輸血日から特定できなくなるまでを数えます。
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ビオチン化赤血球の輸血日から、残りの血液サンプルでビオチン化赤血球が検出されなくなるか、死亡するまでのいずれか早い方。予想平均 80 ～ 120 日。 5ヶ月まで査定。
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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被験者ごとに個別化された最適なエポエチン アルファ投与アルゴリズムと予測モデルの導出
時間枠：出生から退院または死亡のいずれか早い方まで。平均4週間から6ヶ月。 12か月まで評価されます。
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共変量、赤血球輸血、ラボによる失血、および成長を使用して、最適化されたエポエチン アルファ投与に対する個々のエポエチン アルファ応答性を正確に予測するモデルが開発されます。
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出生から退院または死亡のいずれか早い方まで。平均4週間から6ヶ月。 12か月まで評価されます。
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協力者と研究者
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協力者
捜査官
- 主任研究者：John A Widness, MD、University of Iowa
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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