Zoptymalizowane leczenie erytropoetyną (EPO). (OETNA)

CELE SZCZEGÓLNE Erytropoetyna (Epo) stymuluje produkcję czerwonych krwinek (RBC). Leczenie erytropoetyną wcześniaków z niedokrwistością i bardzo niską masą urodzeniową (VLBW) nie było tak skuteczne, jak pierwotnie przewidywano, w eliminowaniu wielokrotnych transfuzji krwinek czerwonych (RBCTX). Wniosek ten opiera się na badaniach dotyczących dawkowania epoetyny alfa, w których zastosowano niespójne kryteria RBCTX, oraz na projektach badań, które nie uwzględniały w pełni złożonej farmakokinetyki (PK) i farmakodynamiki (PD) epoetyny alfa. Hipoteza tego projektu podważa wniosek, że terapia epoetyną alfa nie może zmniejszyć RBCTX u niemowląt z VLBW w klinicznie istotnym stopniu. Wyzwanie to opiera się na naszych nowatorskich kompleksowych ustaleniach PD endogennej Epo u niemowląt z VLBW oraz na naszych ostatnich wynikach modelowania komputerowej symulacji Epo, które przewidują, że RBCTX można wyeliminować w wybranej grupie niemowląt z VLBW.

Cel badania Opracowanie opartego na farmakodynamice, zindywidualizowanego podejścia medycznego zdolnego do całkowitego wyeliminowania RBCTX w możliwej do zidentyfikowania grupie niemowląt z VLBW poprzez optymalne podawanie epoetyny alfa.

Hipotezy centralne Niemowlęta z dobrą reakcją na epoetynę alfa można zidentyfikować za pomocą opartego na mechanizmach, zindywidualizowanego modelu prognostycznego. Zoptymalizowane leczenie epoetyną alfa pacjentów z przewidywaną dobrą odpowiedzią, oparte na solidnych, opartych na dowodach zasadach PK/PD, wyeliminuje potrzebę RBCTX.

Reakcja na epoetynę alfa zależy od dwóch kluczowych elementów: 1) Wytwarzanie erytrocytów, które zależy od PD epoetyny alfa. 2) Żywotność krwinek czerwonych. Zindywidualizowane przewidywanie tych dwóch składników na podstawie współzmiennych (tj. specyficznych cech pacjenta) ma kluczowe znaczenie dla opracowania zindywidualizowanego modelu prognozowania odpowiedzi na epoetynę alfa, który zostanie wykorzystany do testowania hipotezy centralnej. Te ważne predyktory odpowiedzi na epoetynę alfa zostaną zbadane w następujących celach szczegółowych (SA) i hipotezach (HY):

BADANIE 1 NA NIEMOWLĘTACH (lata 1-3) przeprowadzone na niemowlętach z VLBW o masie urodzeniowej od 1,0 do 1,5 kg SA 1 Określ współzmienne kliniczne i laboratoryjne (tj. cechy charakterystyczne dla pacjenta) kontrolujące dużą zmienność międzyosobniczą w PD epoetyny alfa na podstawie danych z Dawkowanie epoetyny alfa u niemowląt z VLBW HY 1 Zmienność międzyosobniczą PD epoetyny alfa można przewidzieć na podstawie kilku współzmiennych, które można zidentyfikować za pomocą naszego podejścia do modelowania PK/PD.

SA 2 Określ długość życia krwinek czerwonych płodu w spektrum wieku ciążowego badanych niemowląt.

HY 2 Istnieje istotna zmienność międzyosobnicza w długości życia krwinek czerwonych płodu u niemowląt z VLBW, którą można przewidzieć na podstawie wieku ciążowego.

SA 3 Opracować zindywidualizowany, optymalny algorytm dawkowania epoetyny alfa i zindywidualizowany model przewidywania odpowiedzi na epoetynę alfa u niemowląt z VLBW na podstawie wyników w celach szczegółowych 1 i 2.

HY 3 Symulacje komputerowe typu walidacji krzyżowej oparte na zindywidualizowanym i zoptymalizowanym dawkowaniu epoetyny alfa w podgrupie niemowląt z VLBW z dobrą reakcją na epoetynę alfa, zidentyfikowanej za pomocą modelu predykcyjnego, wskażą, że RBCTX można uniknąć w wybranej grupie niemowląt z VLBW.

BADANIE 2 U NIEMOWLĄT (lata 3-4, które należy uwzględnić jako modyfikację po zakończeniu badania 1) przeprowadzono również u niemowląt z VLBW o masie urodzeniowej od 1,0 do 1,5 kg SA 4 Zastosowanie optymalnego algorytmu dawkowania epoetyny alfa i opracowanego modelu przewidywania reakcji na epoetynę alfa w badaniu niemowląt 1 do badania dawkowania epoetyny alfa w celu sprawdzenia hipotezy centralnej.

HY 4 W podgrupie niemowląt z VLBW z dobrą reakcją na epoetynę alfa będzie wyższy odsetek niemowląt, które nie będą miały żadnego RBCTX w porównaniu z niemowlętami ze słabą reakcją na epoetynę alfa.

Oczekiwane wyniki SA 1 Wśród współzmiennych uwzględnionych w Celach szczegółowych 1 (np. kliniczne czynniki noworodkowe/matczyne, parametry komórek krwi, cytokiny związane z erytropoezą, biomarkery stanu zapalnego, stres oksydacyjny, status żelaza i czynniki genetyczne), zidentyfikujemy kilka, które mają statystycznie istotne korelacje z PD epoetyny alfa.

SA2 Długość życia krwinek czerwonych płodu będzie wykazywać podobny związek z wiekiem ciążowym, jak obserwowaliśmy u płodu owczego.

SA3 Model dokładnie przewidzi indywidualną reakcję epoetyny alfa na zoptymalizowane dawkowanie Epo i zapewni mocne wsparcie dla naszej hipotezy, że RBCTX można całkowicie wyeliminować w wybranej grupie niemowląt z VLBW.

SA4 Niemowlęta Badanie 2 wykaże, że wybrana grupa niemowląt z VLBW, które zgodnie z przewidywaniami wykazują dobrą odpowiedź na epoetynę alfa na podstawie połączonego zastosowania zindywidualizowanego modelu przewidywania reakcji na epoetynę alfa i optymalnego, zindywidualizowanego algorytmu dawkowania epo, będzie miała większy odsetek niemowląt, które nie wymagają żadnego RBCTX w porównaniu z tymi, u których przewiduje się słabą reakcję na epoetynę alfa.

Pomyślne zakończenie proponowanych badań może potencjalnie zmienić i prawdopodobnie zostanie zastosowane w opiece nad niemowlętami z VLBW, co przyniesie znaczący ogólny wpływ. Co więcej, udana demonstracja użyteczności i siły tych zasad doprowadzi do ulepszeń w złożonej farmakoterapii niemowląt z VLBW, które należą do najtrudniejszych do zbadania ze wszystkich grup pacjentów.