Trattamento ottimizzato dell'eritropoietina (EPO). (OETNA)

OBIETTIVI SPECIFICI L'eritropoietina (Epo) stimola la produzione di globuli rossi (RBC). Il trattamento con eritropoietina dei neonati pretermine anemici, con peso alla nascita molto basso (VLBW) non è stato efficace come originariamente previsto nell'eliminazione delle trasfusioni multiple di globuli rossi (RBCTX). Questa conclusione si basa su studi di dosaggio di epoetina alfa che impiegano criteri RBCTX incoerenti e disegni di studio che non hanno considerato completamente la complessa farmacocinetica (PK) e farmacodinamica (PD) dell'epoetina alfa. L'ipotesi di questo progetto sfida la conclusione che la terapia con epoetina alfa non può ridurre RBCTX nei neonati VLBW in misura clinicamente importante. Questa sfida si basa sulle nostre nuove determinazioni complete del PD dell'Epo endogeno nei neonati VLBW e sui nostri recenti risultati di modellazione della simulazione Epo al computer che prevedono che RBCTX può essere eliminato in un gruppo selezionato di neonati VLBW.

Obiettivo dello studio Sviluppare un approccio farmacologico individualizzato basato sulla farmacodinamica in grado di eliminare completamente RBCTX in un gruppo identificabile di neonati VLBW mediante la somministrazione ottimale di epoetina alfa.

Ipotesi centrali I neonati con una buona risposta all'epoetina alfa possono essere identificati da un modello predittivo individualizzato guidato dal meccanismo. Il trattamento ottimizzato con epoetina alfa dei predetti buoni responder, basato su solidi principi PK/PD basati sull'evidenza, eliminerà la necessità di RBCTX.

La reattività dell'epoetina alfa è determinata da due componenti chiave: 1) la produzione di globuli rossi, che dipende dall'epoetina alfa PD. 2) Durata della vita dei globuli rossi. La previsione individualizzata basata su covariate (cioè caratteristiche specifiche del paziente) di queste due componenti è fondamentale per lo sviluppo di un modello di previsione individualizzato della reattività dell'epoetina alfa che verrà utilizzato per testare l'ipotesi centrale. Questi importanti predittori della reattività dell'epoetina alfa saranno studiati nei seguenti obiettivi specifici (SA) e ipotesi (HY):

STUDIO INFANTILE 1 (Anni 1-3) eseguito su neonati VLBW con peso alla nascita compreso tra 1,0 e 1,5 kg SA 1 Determinare le covariate cliniche e di laboratorio (ovvero le caratteristiche specifiche del paziente) che controllano l'ampia variabilità tra soggetti nella MP di Epoetina alfa utilizzando i dati di Dosaggio di epoetina alfa nei neonati VLBW HY 1 La variabilità tra soggetti nel PD di epoetina alfa è prevedibile da diverse covariate che sono identificabili dal nostro approccio di modellazione PK/PD.

SA 2 Determinare la durata della vita dei globuli rossi fetali nello spettro dell'età gestazionale dei neonati dello studio.

HY 2 Esiste una significativa variabilità tra soggetti nella durata della vita dei globuli rossi fetali nei neonati VLBW che è prevedibile in base all'età gestazionale.

SA 3 Derivare un algoritmo di dosaggio ottimale individualizzato di Epoetina alfa e un modello predittivo individualizzato per la reattività di Epoetina alfa nei neonati VLBW dai risultati degli Obiettivi specifici 1 e 2.

HY 3 Le simulazioni al computer di tipo crossvalidation basate sul dosaggio individualizzato e ottimizzato di epoetina alfa in un sottogruppo di neonati VLBW con buona reattività all'epoetina alfa, identificate dal modello predittivo, indicheranno che RBCTX può essere evitato in un gruppo selezionato di neonati VLBW.

STUDIO INFANTILE 2 (anni 3-4, da affrontare come modifica dopo il completamento dello studio 1) eseguito anche su neonati VLBW con peso alla nascita da 1,0 a 1,5 kg SA 4 Applicare l'algoritmo di dosaggio ottimale di Epoetina alfa e il modello di previsione della risposta dell'Epoetina alfa sviluppato nell'Infant Study 1 a uno studio sul dosaggio di epoetina alfa per testare l'ipotesi centrale.

HY 4 Il sottogruppo di bambini VLBW con una buona risposta all'epoetina alfa avrà una percentuale maggiore di bambini che non avranno RBCTX rispetto a quelli con scarsa risposta all'epoetina alfa.

Risultati attesi SA 1 Tra le covariate considerate in Obiettivi specifici 1 (es. fattori clinici neonatali/materni, parametri delle cellule del sangue, citochine legate all'eritropoiesi, biomarcatori dell'infiammazione, stress ossidativo, stato del ferro e fattori genetici), ne identificheremo diversi con correlazioni statisticamente significative con il PD dell'epoetina alfa.

SA2 La durata della vita dei globuli rossi fetali mostrerà una relazione simile con l'età gestazionale come quella che è stata osservata da noi nel feto ovino.

SA3 Il modello prevederà accuratamente la risposta individuale di Epoetina alfa al dosaggio ottimizzato di Epo e fornirà un forte supporto alla nostra ipotesi che RBCTX possa essere completamente eliminato in un gruppo selezionato di neonati VLBW.

SA4 Infant Study 2 dimostrerà che il gruppo selezionato di neonati VLBW che si prevede rispondano bene all'epoetina alfa mediante l'uso combinato di un modello di previsione della risposta dell'epoetina alfa individualizzato e di un algoritmo di dosaggio dell'epoetina alfa ottimale e individualizzato avrà una percentuale maggiore di neonati che non richiedono alcun RBCTX rispetto a quelli previsti per avere una scarsa reattività all'epoetina alfa.

Un completamento con successo della ricerca proposta è potenzialmente trasformativo ed è probabile che venga applicato alla cura dei neonati VLBW, determinando un impatto complessivo significativo. Inoltre, una riuscita dimostrazione dell'utilità e del potere di questi principi porterà a miglioramenti nella complessa farmacoterapia dei neonati VLBW, che sono tra i più difficili da studiare di qualsiasi gruppo di pazienti.