Оптимизированное лечение эритропоэтином (ЭПО) (OETNA)

КОНКРЕТНЫЕ ЦЕЛИ Эритропоэтин (Эпо) стимулирует выработку эритроцитов (эритроцитов). Лечение эритропоэтином недоношенных детей с анемией и очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ) оказалось не столь эффективным, как первоначально предполагалось, в устранении множественных трансфузий эритроцитов (RBCTX). Этот вывод основан на исследованиях дозирования эпоэтина альфа с использованием противоречивых критериев RBCTX и дизайне исследований, в которых не полностью учитывалась сложная фармакокинетика (ФК) и фармакодинамика (ФД) эпоэтина альфа. Гипотеза этого проекта ставит под сомнение вывод о том, что терапия эпоэтином альфа не может снизить RBCTX у детей с ОНМТ до клинически значимой степени. Эта задача основана на наших новых всесторонних определениях PD эндогенного Epo у младенцев с ОНМТ и на наших недавних результатах компьютерного моделирования Epo, предсказывающих, что RBCTX может быть устранен в избранной группе младенцев с VLBW.

Цель исследования Разработать основанный на фармакодинамической основе индивидуальный подход к лечению, способный полностью устранить RBCTX в идентифицируемой группе детей с ОНМТ путем оптимального введения эпоэтина альфа.

Центральные гипотезы Младенцы с хорошей реакцией на эпоэтин альфа могут быть идентифицированы с помощью модели индивидуального прогнозирования, управляемой механизмом. Оптимизированное лечение эпоэтином альфа предполагаемых хороших респондеров, основанное на надежных принципах фармакокинетики/фармакокинетики, основанных на фактических данных, устранит необходимость в RBCTX.

Реагирование на эпоэтин альфа определяется двумя ключевыми компонентами: 1) выработкой эритроцитов, которая зависит от PD эпоэтина альфа. 2) продолжительность жизни эритроцитов. Прогнозирование этих двух компонентов на основе индивидуальных ковариатов (т.е. специфических характеристик пациента) имеет решающее значение для разработки модели индивидуального прогнозирования чувствительности к эпоэтину альфа, которая будет использоваться для проверки центральной гипотезы. Эти важные предикторы чувствительности к эпоэтину альфа будут исследованы в следующих конкретных целях (SA) и гипотезах (HY):

ИССЛЕДОВАНИЕ НОВОРОЖДЕННЫХ 1 (годы 1-3), проведенное у новорожденных с ОНМТ и массой тела при рождении от 1,0 до 1,5 кг SA 1 Определите клинические и лабораторные ковариаты (т. е. специфические для пациента характеристики), контролирующие большую межсубъектную вариабельность PD эпоэтина альфа, используя данные Дозирование эпоэтина альфа у младенцев с ОНМТ HY 1 Межсубъектная вариабельность PD эпоэтина альфа предсказуема несколькими ковариантами, которые идентифицируются с помощью нашего подхода к моделированию ФК/ФД.

SA 2 Определите продолжительность жизни эритроцитов плода в спектре гестационного возраста исследуемых младенцев.

HY 2 Существует значительная межсубъектная вариабельность продолжительности жизни эритроцитов плода у новорожденных с ОНМТ, которую можно предсказать на основе гестационного возраста.

SA 3 Разработайте индивидуальный алгоритм оптимального дозирования эпоэтина альфа и индивидуальную модель прогнозирования чувствительности к эпоэтину альфа у новорожденных с ОНМТ на основе результатов выполнения конкретных задач 1 и 2.

HY 3 Компьютерное моделирование типа перекрестной проверки, основанное на индивидуальном и оптимизированном дозировании эпоэтина альфа в подгруппе младенцев с ОНМТ с хорошей реакцией на эпоэтин альфа, идентифицированной моделью прогнозирования, будет указывать на то, что RBCTX можно избежать в выбранной группе младенцев с ОНМТ.

ИССЛЕДОВАНИЕ 2 НОВОРОЖДЕННЫХ (годы 3-4, рассматривается как модификация после завершения исследования 1) также проводилось у младенцев с ОНМТ с массой тела при рождении от 1,0 до 1,5 кг SA 4 Применение оптимального алгоритма дозирования эпоэтина альфа и модели прогнозирования чувствительности к эпоэтину альфа в исследовании младенцев 1 к исследованию дозирования эпоэтина альфа для проверки центральной гипотезы.

HY 4 В подгруппе новорожденных с ОНМТ с хорошей реакцией на эпоэтин альфа будет более высокая доля младенцев, у которых не будет эритроцитов, по сравнению с детьми с плохой реакцией на эпоэтин альфа.

Ожидаемые результаты SA 1 Среди ковариат, рассматриваемых в Конкретных целях 1 (например, клинические неонатальные/материнские факторы, параметры клеток крови, цитокины, связанные с эритропоэзом, биомаркеры воспаления, окислительный стресс, статус железа и генетические факторы), мы выявим несколько статистически значимых корреляций с ФД эпоэтина альфа.

SA2 Продолжительность жизни эритроцитов плода будет демонстрировать такое же отношение к гестационному возрасту, какое мы наблюдали у плода овцы.

SA3 Модель позволяет точно предсказать индивидуальную чувствительность эпоэтина альфа к оптимизированной дозировке Эпо и обеспечит убедительную поддержку нашей гипотезы о том, что RBCTX может быть полностью устранен в выбранной группе новорожденных с ОНМТ.

Исследование младенцев SA4 2 покажет, что в избранной группе младенцев с ОНМТ, у которых прогнозируется хороший ответ на эпоэтин альфа при комбинированном использовании индивидуализированной модели прогнозирования ответа на эпоэтин альфа и оптимального индивидуального алгоритма дозирования ЭПО, будет больше детей, которые не требуют каких-либо RBCTX по сравнению с теми, у которых прогнозируется плохая чувствительность к эпоэтину альфа.

Успешное завершение предлагаемого исследования потенциально преобразующее и, вероятно, будет применяться к уходу за младенцами с ОНМТ, что приведет к значительному общему результату. Более того, успешная демонстрация полезности и силы этих принципов приведет к усовершенствованию комплексной фармакотерапии младенцев с ОНМТ, которые являются одними из наиболее сложных для изучения групп пациентов.