Optimerad erytropoietin (EPO) behandling (OETNA)

SÄRSKILDA MÅL Erytropoietin (Epo) stimulerar produktionen av röda blodkroppar (RBC). Erytropoietinbehandling av anemiska för tidigt födda barn med mycket låg födelsevikt (VLBW) har inte varit så effektiv som ursprungligen förväntats för att eliminera multipla RBC-transfusioner (RBCTX). Denna slutsats är baserad på Epoetin Alpha-doseringsstudier som använder inkonsekventa RBCTX-kriterier och studiedesigner som inte fullt ut beaktade Epoetin Alphas komplexa farmakokinetik (PK) och farmakodynamik (PD). Hypotesen för detta projekt utmanar slutsatsen att Epoetin Alpha-terapi inte kan minska RBCTX hos VLBW-spädbarn i en kliniskt viktig utsträckning. Denna utmaning är baserad på våra nya omfattande bestämningar av PD för endogent Epo hos VLBW-spädbarn, och på våra senaste datormodelleringsresultat för Epo-simulering som förutsäger att RBCTX kan elimineras i en utvald grupp av VLBW-spädbarn.

Studiemål Att utveckla en farmakodynamiskt baserad, individualiserad medicinmetod som kan helt eliminera RBCTX i en identifierbar grupp av VLBW-spädbarn genom att optimalt administrera Epoetin Alpha.

Centrala hypoteser Spädbarn med god epoetin alfa-respons kan identifieras med en mekanismdriven, individualiserad prediktionsmodell. Optimerad Epoetin Alpha-behandling av de förutsagda goda responders som är baserad på sunda, evidensbaserade PK/PD-principer kommer att eliminera behovet av RBCTX.

Epoetin Alpha känslighet bestäms av två nyckelkomponenter: 1) RBC-produktion, som beror på Epoetin Alpha PD. 2) RBC livslängd. Individualiserad kovariatbaserad (dvs patientspecifika egenskaper) förutsägelse av dessa två komponenter är avgörande för utvecklingen av en individualiserad förutsägelsemodell för epoetin alfa-respons som kommer att användas för att testa den centrala hypotesen. Dessa viktiga prediktorer för epoetin alfa-respons kommer att undersökas i följande specifika syften (SA) och hypoteser (HY):

SPÄNNSTUDIE 1 (År 1-3) utförd på VLBW-spädbarn med födelsevikter från 1,0 till 1,5 kg SA 1 Bestäm kliniska och laboratoriekovariater (dvs patientspecifika egenskaper) som kontrollerar den stora variabiliteten mellan individer i Epoetin Alphas PD med hjälp av data från Epoetin Alpha-dosering av VLBW-spädbarn HY 1 Variabiliteten mellan individer i Epoetin Alphas PD är förutsägbar av flera kovariater som kan identifieras med vår PK/PD-modelleringsmetod.

SA 2 Bestäm livslängden för fostrets röda blodkroppar i graviditetsspektret för spädbarnen i studien.

HY 2 Det finns en signifikant variabilitet mellan individer i livslängden för foster-röda blodkroppar hos VLBW-spädbarn som är förutsägbar baserat på graviditetsålder.

SA 3 Härled en individualiserad, optimal Epoetin Alpha-doseringsalgoritm och en individualiserad förutsägelsemodell för Epoetin Alpha-respons hos VLBW-spädbarn från resultaten i specifika mål 1 och 2.

HY 3 Datorsimuleringar av korsvalideringstyp baserade på individualiserad och optimerad Epoetin Alpha-dosering i en undergrupp av VLBW-spädbarn med god Epoetin Alpha-respons, identifierade av prediktionsmodellen, kommer att indikera att RBCTX kan undvikas i en utvald grupp av VLBW-spädbarn.

SPÄDDARSTUDIE 2 (År 3-4, ska behandlas som en modifiering efter avslutad studie 1) utförd även i VLBW-spädbarn med födelsevikter från 1,0 till 1,5 kg SA 4 Tillämpa den optimala Epoetin Alpha-doseringsalgoritmen och Epoetin Alpha-responsförutsägelsemodellen utvecklad i spädbarnsstudie 1 till en Epoetin Alpha-doseringsstudie för att testa den centrala hypotesen.

HY 4 Undergruppen av VLBW-spädbarn med bra epoetin alfa-respons kommer att ha en högre andel spädbarn som inte kommer att ha någon RBCTX jämfört med de med dålig epoetin alfa-respons.

Förväntade resultat SA 1 Bland de kovariater som beaktas i specifika mål 1 (t.ex. kliniska neonatala/maternala faktorer, blodcellsparametrar, cytokiner kopplade till erytropoes, inflammationsbiomarkörer, oxidativ stress, järnstatus och genetiska faktorer), kommer vi att identifiera flera med statistiskt signifikanta korrelationer till Epoetin Alphas PD.

SA2 Livslängden för fostrets röda blodkroppar kommer att visa ett liknande förhållande till graviditetsåldern som det som observerades av oss hos fårfostret.

SA3 Modellen kommer noggrant att förutsäga individuell epoetin alfas känslighet för optimerad Epo-dosering och kommer att ge starkt stöd för vår hypotes att RBCTX helt kan elimineras i en utvald grupp av VLBW-spädbarn.

SA4 Infant Study 2 kommer att visa att den utvalda gruppen av VLBW-spädbarn som förutspås vara bra Epoetin Alpha-svarare genom den kombinerade användningen av en individualiserad Epoetin Alpha-responsförutsägelsemodell och en optimal, individualiserad Epo-doseringsalgoritm kommer att ha en större andel spädbarn som kräver ingen RBCTX jämfört med de som förutspås ha dålig epoetin alfa-respons.

Ett framgångsrikt slutförande av den föreslagna forskningen är potentiellt transformerande och kommer sannolikt att tillämpas på vården av VLBW-spädbarn, vilket resulterar i en betydande total effekt. Dessutom kommer en framgångsrik demonstration av användbarheten och kraften i dessa principer att leda till förbättringar av den komplexa farmakoterapin av VLBW-spädbarn, som är bland de svåraste att studera av någon patientgrupp.