Geoptimaliseerde behandeling met erytropoëtine (EPO). (OETNA)

SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN Erytropoëtine (Epo) stimuleert de aanmaak van rode bloedcellen (RBC). De behandeling met erytropoëtine van anemische premature baby's met een zeer laag geboortegewicht (VLBW) is niet zo effectief geweest als aanvankelijk werd verwacht bij het elimineren van meerdere RBC-transfusies (RBCTX). Deze conclusie is gebaseerd op doseringsonderzoeken van epoëtine alfa waarbij gebruik werd gemaakt van inconsistente RBCTX-criteria, en onderzoeksopzetten die niet volledig rekening hielden met de complexe farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) van epoëtine alfa. De hypothese van dit project daagt de conclusie uit dat therapie met Epoetin Alpha RBCTX bij VLBW-zuigelingen niet in klinisch belangrijke mate kan verminderen. Deze uitdaging is gebaseerd op onze nieuwe uitgebreide bepalingen van de PD van endogene Epo bij VLBW-zuigelingen, en op onze recente computer Epo-simulatiemodelleringsresultaten die voorspellen dat RBCTX kan worden geëlimineerd in een selecte groep VLBW-zuigelingen.

Studiedoel Het ontwikkelen van een farmacodynamisch gebaseerde, geïndividualiseerde geneeskundebenadering die in staat is om RBCTX volledig te elimineren in een identificeerbare groep VLBW-baby's door optimaal Epoetin Alpha toe te dienen.

Centrale hypothesen Baby's met een goede respons op epoëtine alfa kunnen worden geïdentificeerd door een mechanismegestuurd, geïndividualiseerd voorspellingsmodel. Geoptimaliseerde behandeling met epoëtine alfa van de voorspelde goede responders die is gebaseerd op degelijke, evidence-based PK/PD-principes, zal de behoefte aan RBCTX elimineren.

De responsiviteit van epoëtine Alpha wordt bepaald door twee belangrijke componenten: 1) RBC-productie, die afhangt van Epoetin Alpha PD. 2) RBC-levensduur. Geïndividualiseerde op covariaten gebaseerde (dwz patiëntspecifieke kenmerken) voorspelling van deze twee componenten is van cruciaal belang voor de ontwikkeling van een geïndividualiseerd voorspellingsmodel van de responsiviteit op epoëtine alfa dat zal worden gebruikt voor het testen van de centrale hypothese. Deze belangrijke voorspellers van de responsiviteit op epoëtine alfa zullen worden onderzocht in de volgende specifieke doelstellingen (SA) en hypothesen (HY):

ZUIGELINGENONDERZOEK 1 (1-3 jaar) uitgevoerd bij VLBW-zuigelingen met een geboortegewicht van 1,0 tot 1,5 kg SA 1 Bepaal klinische en laboratoriumcovariaten (dwz patiëntspecifieke kenmerken) die de grote interindividuele variabiliteit in de PD van Epoetin Alpha beheersen met behulp van gegevens van Dosering van epoëtine alfa bij zuigelingen met VLBW HY 1 De interindividuele variabiliteit in de PD van epoëtine alfa is voorspelbaar door verschillende covariaten die kunnen worden geïdentificeerd door onze PK/PD-modelleringsbenadering.

SA 2 Bepaal de levensduur van foetale RBC in het spectrum van de zwangerschapsduur van de studiebaby's.

HY 2 Er bestaat een significante interindividuele variabiliteit in de levensduur van foetale RBC's bij VLBW-zuigelingen die voorspelbaar is op basis van de zwangerschapsduur.

SA 3 Leid een geïndividualiseerd, optimaal doseringsalgoritme voor epoëtine alfa en een geïndividualiseerd voorspellingsmodel af voor de reactiviteit van epoëtine alfa bij zuigelingen met VLBW uit de resultaten in specifieke doelen 1 en 2.

HY 3 Computersimulaties van het kruisvalidatietype, gebaseerd op geïndividualiseerde en geoptimaliseerde dosering van epoëtine alfa in een subgroep van VLBW-zuigelingen met een goede respons op epoëtine alfa, geïdentificeerd door het voorspellingsmodel, zullen aangeven dat RBCTX vermeden kan worden in een selecte groep van VLBW-zuigelingen.

ZUIGELINGSONDERZOEK 2 (3-4 jaar, te behandelen als een wijziging na voltooiing van onderzoek 1) ook uitgevoerd bij VLBW-zuigelingen met een geboortegewicht van 1,0 tot 1,5 kg SA 4 Toepassen van het optimale doseringsalgoritme voor Epoetin Alpha en het ontwikkelde voorspellingsmodel voor responsiviteit van Epoetin Alpha in Infant Study 1 naar een Epoetin Alpha-doseringsonderzoek om de centrale hypothese te testen.

HY 4 De subgroep van VLBW-zuigelingen met een goede respons op epoëtine alfa zal een hoger percentage zuigelingen hebben die geen RBCTX zullen hebben in vergelijking met degenen met een slechte respons op epoëtine alfa.

Verwachte resultaten SA 1 Van de covariaten die worden overwogen in Specifieke doelstellingen 1 (bijv. klinische neonatale/maternale factoren, bloedcelparameters, cytokines gekoppeld aan erytropoëse, ontstekingsbiomarkers, oxidatieve stress, ijzerstatus en genetische factoren), zullen we er verschillende identificeren met statistisch significante correlaties met de PD van Epoetin Alpha.

SA2 De levensduur van foetale RBC's zal een vergelijkbare relatie vertonen met de zwangerschapsduur als die welke door ons werd waargenomen bij de schapenfoetus.

SA3 Het model zal de individuele responsiviteit van Epoetin Alpha op geoptimaliseerde Epo-dosering nauwkeurig voorspellen en zal een sterke ondersteuning bieden voor onze hypothese dat RBCTX volledig kan worden geëlimineerd in een selecte groep VLBW-zuigelingen.

SA4 Infant Study 2 zal aantonen dat de selecte groep VLBW-zuigelingen waarvan wordt voorspeld dat ze goede Epoetin Alpha-responders zullen zijn door het gecombineerde gebruik van een geïndividualiseerd Epoetin Alpha-responsvoorspellingsmodel en een optimaal, geïndividualiseerd doseringsalgoritme, een groter percentage zuigelingen zal hebben die hebben geen RBCTX nodig in vergelijking met die waarvan wordt voorspeld dat ze slecht reageren op Epoetin Alpha.

Een succesvolle afronding van het voorgestelde onderzoek is potentieel transformerend en zal waarschijnlijk worden toegepast op de zorg voor VLBW-zuigelingen, wat resulteert in een aanzienlijke algehele impact. Bovendien zal een succesvolle demonstratie van het nut en de kracht van deze principes leiden tot verbeteringen in de complexe farmacotherapie van VLBW-zuigelingen, die tot de moeilijkst te bestuderen patiëntengroep behoren.