Traitement optimisé de l'érythropoïétine (EPO) (OETNA)

OBJECTIFS SPÉCIFIQUES L'érythropoïétine (Epo) stimule la production de globules rouges (RBC). Le traitement à l'érythropoïétine des prématurés anémiques de très faible poids de naissance (TFPN) n'a pas été aussi efficace que prévu à l'origine pour éliminer les transfusions multiples de globules rouges (RBCTX). Cette conclusion est basée sur des études de dosage d'époétine alpha utilisant des critères de RBCTX incohérents et des plans d'étude qui ne tenaient pas pleinement compte de la pharmacocinétique (PK) et de la pharmacodynamique (PD) complexes de l'époétine alpha. L'hypothèse de ce projet remet en question la conclusion selon laquelle la thérapie à l'époétine alpha ne peut pas réduire la RBCTX chez les nourrissons VLBW dans une mesure cliniquement importante. Ce défi est basé sur nos nouvelles déterminations complètes de la PD de l'Epo endogène chez les nourrissons VLBW, et sur nos récents résultats de modélisation de simulation informatique Epo prédisant que RBCTX peut être éliminé dans un groupe sélectionné de nourrissons VLBW.

Objectif de l'étude Développer une approche de médecine individualisée basée sur la pharmacodynamie capable d'éliminer complètement RBCTX dans un groupe identifiable de nourrissons VLBW en administrant de manière optimale l'époétine alpha.

Hypothèses centrales Les nourrissons ayant une bonne réactivité à l'époétine alpha peuvent être identifiés par un modèle de prédiction individualisé, piloté par un mécanisme. Le traitement optimisé de l'époétine alpha des bons répondeurs prédits, basé sur des principes PK/PD solides et fondés sur des preuves, éliminera le besoin de RBCTX.

La réactivité de l'époétine alpha est déterminée par deux éléments clés : 1) la production de globules rouges, qui dépend de l'époétine alpha PD. 2) Durée de vie des globules rouges. La prédiction individualisée basée sur les covariables (c'est-à-dire les caractéristiques spécifiques du patient) de ces deux composants est essentielle pour le développement d'un modèle de prédiction individualisé de la réactivité de l'époétine alpha qui sera utilisé pour tester l'hypothèse centrale. Ces prédicteurs importants de la réactivité de l'époétine alpha seront étudiés dans les objectifs spécifiques (SA) et hypothèses (HY) suivants :

ÉTUDE NOURRISSON 1 (années 1 à 3) réalisée chez des nourrissons TFPN pesant à la naissance entre 1,0 et 1,5 kg SA 1 Déterminer les covariables cliniques et de laboratoire (c. Dosage de l'époétine alpha chez les nourrissons TFPN HY 1 La variabilité interindividuelle de la MP de l'époétine alpha est prévisible par plusieurs covariables identifiables par notre approche de modélisation PK/PD.

SA 2 Déterminer la durée de vie des globules rouges fœtaux dans le spectre d'âge gestationnel des nourrissons de l'étude.

HY 2 Il existe une variabilité inter-individuelle significative dans la durée de vie des globules rouges fœtaux chez les nourrissons TPNF qui est prévisible en fonction de l'âge gestationnel.

SA 3 Dériver un algorithme de dosage individualisé et optimal de l'époétine alpha et un modèle de prédiction individualisé pour la réactivité de l'époétine alpha chez les nourrissons TFPN à partir des résultats des objectifs spécifiques 1 et 2.

HY 3 Des simulations informatiques de type validation croisée basées sur un dosage individualisé et optimisé d'époétine alpha dans un sous-groupe de nourrissons TFPN présentant une bonne réactivité à l'époétine alpha, identifiée par le modèle de prédiction, indiqueront que la RBCTX peut être évitée dans un groupe sélectionné de nourrissons TFPN.

ÉTUDE NOURRISSON 2 (Années 3-4, à traiter comme une modification après la fin de l'étude 1) également réalisée chez un nourrisson TLBW avec un poids à la naissance de 1,0 à 1,5 kg SA 4 Appliquer l'algorithme de dosage optimal de l'époétine alpha et le modèle de prédiction de la réactivité de l'époétine alpha développé dans l'étude infantile 1 à une étude de dosage d'époétine alpha pour tester l'hypothèse centrale.

HY 4 Le sous-groupe de nourrissons TLBW avec une bonne réactivité à l'époétine alpha aura une proportion plus élevée de nourrissons qui n'auront pas de RBCTX par rapport à ceux avec une faible réactivité à l'époétine alpha.

Résultats attendus SA 1 Parmi les covariables considérées dans les objectifs spécifiques 1 (par ex. facteurs cliniques néonataux/maternels, paramètres des cellules sanguines, cytokines liées à l'érythropoïèse, biomarqueurs de l'inflammation, stress oxydatif, statut en fer et facteurs génétiques), nous en identifierons plusieurs avec des corrélations statistiquement significatives avec la PD de l'époétine alpha.

SA2 La durée de vie des globules rouges fœtaux montrera une relation similaire à l'âge gestationnel que celle que nous avons observée chez le fœtus ovin.

SA3 Le modèle prédira avec précision la réactivité individuelle de l'époétine alpha au dosage optimisé de l'Epo et fournira un soutien solide à notre hypothèse selon laquelle RBCTX peut être complètement éliminé dans un groupe sélectionné de nourrissons VLBW.

SA4 Infant Study 2 montrera que le groupe sélectionné de nourrissons TLBW qui sont prédits comme étant de bons répondeurs à l'époétine alpha grâce à l'utilisation combinée d'un modèle de prédiction de la réactivité de l'époétine alpha individualisé et d'un algorithme de dosage optimal et individualisé de l'Epo aura une plus grande proportion de nourrissons qui ne nécessitent pas de RBCTX par rapport à ceux qui devraient avoir une faible réactivité à l'époétine alpha.

Une réussite de la recherche proposée est potentiellement transformatrice et est susceptible d'être appliquée aux soins des nourrissons TFPN, entraînant un impact global significatif. De plus, une démonstration réussie de l'utilité et de la puissance de ces principes conduira à des améliorations de la pharmacothérapie complexe des nourrissons VLBW, qui sont parmi les plus difficiles à étudier de tous les groupes de patients.