Optimoitu erytropoietiinihoito (EPO). (OETNA)
Optimoitu vastasyntyneen anemian EPO-hoito
Vastasyntyneiden anemia on yleisin hematologinen ongelma kaikista vastasyntyneiden tehohoitoyksikössä (NICU) hoidetuista vastasyntyneistä. Tämä projekti pyrkii ymmärtämään paremmin tämän haastavan ja tärkeän tilan patofysiologiaa ja hoitoa, erityisesti koska se vaikuttaa ennenaikaisiin, kriittisesti sairaisiin, erittäin alhaisen syntymäpainon (VLBW) vauvoihin, jotka tarvitsevat intensiivistä laboratorioveren seurantaa, mikä johtaa useiden punasolujen (RBC) tarpeeseen. ) verensiirrot (RBCTX). Tutkimuksen 1 tavoitteissa 1, 2 ja 3 ehdotetussa tutkimusstrategiassa rekombinanttia ihmisen erytropoietiinia (Epoetin Alpha, PROCRIT, toimittaa Janssen Scientific Affairs) annetaan ensin 1,0-1,5 kg VLBW-vauvoille; sitten kattavat farmakokinetiikka (PK) ja farmakodynamiikka (PD) tiedot kerätään ja analysoidaan systemaattisesti kliinisen ja laboratoriokovariaattien tunnistamiseksi, jotka erottavat vauvat heidän Epoetin Alpha -herkkyystasonsa perusteella. Lopuksi näin määritettyjä Epoetin Alpha -herkkyyden ennustajia sovelletaan prospektiivisesti Aim 4 -tutkimuksessa, 2 x 2 -mallissa, jossa VLBW-lapset tunnistetaan hyviksi tai huonoiksi Epoetin Alpha -vasteen antajiksi ennustajien perusteella, ja ne määrätään sitten satunnaisesti saamaan Epoetiinia. Alfahoito tai ei hoitoa. Tämä testaa keskeisen hypoteesin: RBCTX voidaan eliminoida useimmista hyvistä Epoetin Alpha -vastaajista antamalla optimaalisesti Epoetin Alphaa, mutta vain marginaalinen RBCTx:n väheneminen tapahtuu huonoilla Epoetin Alpha -vasteen saaneilla. Tämä projekti haastaa vallitsevan ajattelun, jonka mukaan Epoetin Alpha -annostelun tehokkuus erytropoieesin stimuloinnissa ei riitä poistamaan punasolujen siirtotarvetta VLBW-lapsilla. PPG-tiimimme suorittamien laajojen prekliinisten ja kliinisten PK/PD-tutkimusten perusteella väitämme, että aiemmat erytropoietiinihoitotutkimukset VLBW-lapsilla eivät kyenneet hyödyntämään erytropoietiinin täyttä potentiaalia RBCTX:n eliminoimiseksi (toisin kuin erytropoietiinin erittäin onnistunut käyttö aikuisilla munuaisten vajaatoimintapotilaat), koska aiemmat VLBW-tutkimukset suoritettiin 1) ilman Epoetin Alpha -annostusta, joka oli yksilöity vastasyntyneen erytropoieesin ja Epoetin Alphan PK/PD:n monimutkaisuuden mukaan ja 2) ilman yhtenäisiä kriteereitä punasolujen siirrolle, Epoetin Alpha -annostelulle ja potilaiden rekisteröinnille. Netto-epoetiini alfa-vaste, joka näkyy Hb-tasossa, riippuu kahdesta osatekijästä: Epoetin Alpha PD:stä ja punasolujen eliniästä (kuva 15). Määrittämällä punasolujen eliniän selitämme yhdestä näistä komponenteista johtuvan Epoetin Alpha -herkkyyden yksilöiden välisen vaihtelun. Sikiön elinikätietoja tutkitaan sen korrelaation varalta raskausiän kanssa. Jos korrelaatio on tilastollisesti merkitsevä, raskausikä sisällytetään lopulliseen yhteismuuttujien valintaan populaation PK/PD-mallille, joka kehitetään pikkulasten tutkimuksen 1 lopussa. Jotta voitaisiin täysin ymmärtää punasolujen eliniän ja raskausiän välistä korrelaatiota, tutkitaan 22–42 viikon raskausviikolla olevia imeväisiä. Hankkeen 1 kokonaisvaikutus on merkittävä ja mahdollisesti muuttava: yksilöllisen, mekanismilähtöisen lähestymistavan kehittäminen, joka perustuu järkeviin periaatteisiin, parantaa ymmärtämystä vastasyntyneen anemiasta, ja sitä voidaan soveltaa keskosten, aneemisten vauvojen hoitoon.
RELEVANCE Projektin 1 tulokset vahvistavat hypoteesimme, jonka mukaan PK/PD-optimoitu Epo-hoito on tehokas eliminoitaessa punasolujen siirtoja, jotka annettiin valitulle NICU-vauvojen alaryhmälle, tarjoavat perustavanlaatuista tietoa vastasyntyneen anemiasta, mikä vähentää tämän tilan aiheuttamaa sairaus- ja vammaisuutta. . Lisäksi tuloksemme kannustavat tutkijoita laajentamaan havaintojamme muihin vastasyntyneiden anemiaa sairastaviin alaryhmiin, eli pienempiin ja sairaampiin imeväisiin, ja stimuloivat uusia hoitoja vastaavilla, uusilla bioteknologialla tuotetuilla proteiinilääkkeillä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
ERITYISET TAVOITTEET Erytropoietiini (Epo) stimuloi punasolujen (RBC) tuotantoa. Aneemisten, erittäin alhaisen syntymäpainon (VLBW) keskosten erytropoietiinihoito ei ole ollut niin tehokasta kuin alun perin odotettiin useiden punasolujen siirtojen (RBCTX) eliminoinnissa. Tämä johtopäätös perustuu Epoetin Alphan annostustutkimuksiin, joissa käytettiin epäjohdonmukaisia RBCTX-kriteerejä, ja tutkimussuunnitelmiin, joissa ei otettu täysin huomioon Epoetin Alphan monimutkaista farmakokinetiikkaa (PK) ja farmakodynamiikkaa (PD). Tämän projektin hypoteesi kyseenalaistaa päätelmän, jonka mukaan Epoetin Alpha -hoito ei voi vähentää RBCTX:ää VLBW-vauvoilla kliinisesti merkittävässä määrin. Tämä haaste perustuu uusiin kattaviin endogeenisen Epo:n PD-määrityksiimme VLBW-vauvoilla ja viimeaikaisiin tietokone-Epo-simulaatiomallinnustuloksiimme, jotka ennustavat, että RBCTX voidaan eliminoida valitusta VLBW-vauvojen ryhmästä.
Tutkimuksen tavoite Kehittää farmakodynaamisesti perustuva, yksilöllinen lääketieteellinen lähestymistapa, joka pystyy eliminoimaan RBCTX:n kokonaan tunnistettavissa olevasta VLBW-lasten ryhmästä antamalla optimaalisesti Epoetin Alphaa.
Keskeiset hypoteesit Vauvat, joilla on hyvä Epoetin Alpha -herkkyys, voidaan tunnistaa mekanismiin perustuvalla yksilöllisellä ennustemallilla. Optimoitu Epoetin Alpha -hoito ennustetuille hyville vasteille, joka perustuu vankoihin, näyttöön perustuviin PK/PD-periaatteisiin, poistaa RBCTX:n tarpeen.
Epoetin Alpha -herkkyys määräytyy kahdella avainkomponentilla: 1) Punasolujen tuotanto, joka riippuu Epoetin Alpha PD:stä. 2) Punasolujen käyttöikä. Näiden kahden komponentin yksilöllinen kovariaattipohjainen (eli potilaskohtaisiin ominaisuuksiin perustuva) ennuste on kriittinen Epoetin Alpha -herkkyyden yksilöllisen ennustemallin kehittämisessä, jota käytetään keskushypoteesin testaamiseen. Näitä tärkeitä Epoetin Alpha -herkkyyden ennustajia tutkitaan seuraavissa erityistavoitteissa (SA) ja hypoteeseissa (HY):
IMEVUOTETIETO 1 (1–3) tehty VLBW-vauvoille, joiden syntymäpaino on 1,0–1,5 kg SA 1 Määritä kliiniset ja laboratoriokovariaatit (eli potilaskohtaiset ominaisuudet), jotka säätelevät suurta yksilöiden välistä vaihtelua Epoetin Alphan PD:ssä käyttämällä tietoja Epoetin Alpha -annostelu VLBW-vauvoille HY 1 Epoetin Alphan PD:n yksilöiden välinen vaihtelu on ennustettavissa useilla yhteismuuttujilla, jotka voidaan tunnistaa PK/PD-mallinnuksemme avulla.
SA 2 Määritä sikiön punasolujen elinikä tutkimusvauvojen gestaatioikäspektrissä.
HY 2 Sikiön punasolujen eliniässä VLBW-vauvoilla on merkittävää yksilöiden välistä vaihtelua, joka on ennustettavissa gestaatioiän perusteella.
SA 3 Johda yksilöllinen, optimaalinen Epoetin Alpha -annostusalgoritmi ja yksilöllinen ennustemalli Epoetin Alpha -herkkyydelle VLBW-vauvoilla erityistavoitteiden 1 ja 2 tuloksista.
HY 3 Crossvalidation -tyyppiset tietokonesimulaatiot, jotka perustuvat yksilölliseen ja optimoituun Epoetin Alpha -annostukseen VLBW-vauvojen alaryhmässä, joilla on hyvä Epoetin Alpha -herkkyys ja jotka on tunnistettu ennustemallilla, osoittavat, että RBCTX voidaan välttää valitussa VLBW-vauvojen ryhmässä.
PIVUTUTKIMUS 2 (vuodet 3-4, käsitellään muunnelmana tutkimuksen 1 päätyttyä) suoritettiin myös VLBW-lapsella, jonka syntymäpaino oli 1,0-1,5 kg SA 4 Käytä optimaalista Epoetin Alpha -annostusalgoritmia ja Epoetin Alpha kehitti vasteen ennustemallia pikkulasten tutkimuksessa 1 Epoetin Alpha -annostustutkimukseen keskushypoteesin testaamiseksi.
HY 4 Alaryhmässä VLBW-vauvoja, joilla on hyvä Epoetin Alpha -herkkyys, on suurempi osuus lapsista, joilla ei ole RBCTX:ää, verrattuna niihin, joiden Epoetin Alpha -herkkyys on huono.
Odotetut tulokset SA 1 Erityistavoitteessa 1 käsiteltyjen yhteismuuttujien joukossa (esim. kliiniset vastasyntyneiden/äidin tekijät, verisoluparametrit, erytropoieesiin liittyvät sytokiinit, tulehduksen biomarkkerit, oksidatiivinen stressi, rautastatus ja geneettiset tekijät), tunnistamme useita tilastollisesti merkitseviä korrelaatioita Epoetin Alphan PD:n kanssa.
SA2 Sikiön punasolujen elinikä osoittaa samanlaista suhdetta gestaatioikään kuin mitä havaitsimme lampaan sikiössä.
SA3 Malli ennustaa tarkasti yksittäisen Epoetin Alpha -vasteen optimoituun Epo-annostukseen ja antaa vahvan tuen hypoteesillemme, jonka mukaan RBCTX voidaan eliminoida kokonaan valitusta VLBW-lasten ryhmästä.
SA4 Infant Study 2 osoittaa, että valitulla ryhmällä VLBW-vauvoja, joiden ennustetaan olevan hyviä Epoetin Alpha -vastaajia käyttämällä yksilöllistä Epoetin Alpha -herkkyysennustemallia ja optimaalista, yksilöllistä Epo-annostusalgoritmia, on suurempi osuus lapsista, jotka eivät vaadi RBCTX:ää verrattuna niihin, joiden ennustetaan olevan heikko Epoetin Alpha -herkkyys.
Ehdotetun tutkimuksen onnistunut loppuun saattaminen on potentiaalisesti muuttava, ja sitä voidaan todennäköisesti soveltaa VLBW-vauvojen hoitoon, mikä johtaa merkittävään kokonaisvaikutukseen. Lisäksi näiden periaatteiden hyödyllisyyden ja tehon onnistunut osoittaminen johtaa parannuksiin VLBW-vauvojen monimutkaisessa farmakoterapiassa, koska ne ovat vaikeimmin tutkittavia potilasryhmistä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Iowa
-
Iowa City, Iowa, Yhdysvallat, 52242
- University of Iowa Hospitals and Clinics
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Kuukautisten jälkeinen ikä syntymähetkellä alle 37 vk;
- syntymäpaino 1 001 - 1 500 g;
- synnytyksen jälkeinen ikä < 48 tuntia;
- hengitysvaikeudet, jotka vaativat ilmanvaihtoa;
- vanhemman tai huoltajan allekirjoittama suostumus.
Poissulkemiskriteerit:
- Odotettu selviytyminen <72 h;
- Hemolyyttinen anemia, joka johtuu alloimmuunisairaudesta (mukaan lukien ABO:sta) ja muista hemolyyttisista sairausprosesseista;
- Merkittävät poikkeavuudet, jotka ovat hengenvaarallisia vastasyntyneiden ja imeväisten aikana (keskushermosto, sydän, metaboliset kromosomit mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, trisomiat, deleetiot ja trinukleotiditoistot);
- Kliiniset kohtaukset;
- Synnynnäiset tromboottiset tai verenvuototilat mukaan lukien disseminoitu intravaskulaarinen koagulaatio;
- Positiivinen veren tai selkäydinnesteen bakteeri- tai sieniviljelmä tai muut laboratorio- ja/tai kliiniset tiedot, jotka viittaavat sepsikseen, mukaan lukien TORCH-infektiot, ennen 48 tunnin ikää;
- Hematokriitti > 50 %;
- Verihiutalemäärä > 400 000 per µl ensimmäisen 48 elämäntunnin aikana;
- Hypertensio, jossa systolinen verenpaine > 100 mmHg.
- Mikä tahansa tutkijoiden mielestä ehto, joka vaarantaisi tutkittavan tai tutkimuksen hyvinvoinnin tai estäisi tutkittavaa täyttämästä tai suorittamasta tutkimusvaatimuksia.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Ennaltaehkäisy
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Epoetin Alpha study 1
Epoetin Alpha Tthe number of separate doses (per kg) to be given over 4 weeks by day of age will not exceed 10. These will be administered as follows: day of life (DOL) 2 (1200 U), DOL 4 (600 U), DOL 5 (600 U), DOL 6 (600U), DOL 7 (600 U), DOL 9 (600 U), DOL 14 (600 U), DOL 15 (600 U), DOL 16 (1200 U), and DOL 28 (600 U). The greatest dose in any 1 wk period is 3600 U. Infant study 1 Drug Intervention: all infants will be treated with Epoetin Alpha during the first four weeks of life to provide data for determining: 1) the PK/PD model determined optimized Epoetin Alpha dosing schedule; and 2) clinical and laboratory covariates predictive of which infants are good and poor Epoetin Alpha responder. |
Infant study 1: VLBW infant study subjects (weighing 1.0 to 1.5 kg at birth) who are otherwise receiving standard clinical care will be treated with Epoetin Alpha according to a dosing algorithm.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Number of Red Blood Cell Transfusions
Aikaikkuna: From date of randomization through day of life 28 or death, whichever comes first
|
The count of the number of packed red blood cell transfusions an infant receives during the entire course of their initial hospital stay.
|
From date of randomization through day of life 28 or death, whichever comes first
|
|
Pharmacokinetic Parameter: First-order Absorption Rate Constant
Aikaikkuna: Plasma concentrations collected at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
|
First-order absorption rate constant (Ka) estimated using a population pharmacokinetic model.
The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
|
Plasma concentrations collected at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
|
|
Pharmacokinetic Parameter: Bioavailability
Aikaikkuna: Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
|
Bioavailability estimated using a population pharmacokinetic target-mediated drug disposition (TMDD) model.
Bioavailability represents the fraction of the administered dose reaching the systemic circulation and is reported as a unitless proportion ranging from 0 to 1.
The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
|
Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
|
|
Pharmacokinetic Parameter: Central Volume of Distribution
Aikaikkuna: Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
|
Central volume of distribution (Vc) estimated using a population pharmacokinetic target-mediated drug disposition (TMDD) model.
The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
|
Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
|
|
Pharmacokinetic Parameter: Peripheral Volume of Distribution
Aikaikkuna: Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
|
Peripheral volume of distribution (Vp) estimated using a population pharmacokinetic target-mediated drug disposition (TMDD) model.
The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
|
Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Sikiön punasolujen eloonjääminen päivinä
Aikaikkuna: Biotinyloitujen punasolujen siirtopäivämäärästä siihen asti, kunnes biotinyloituja punasoluja ei enää voida havaita jääneistä verinäytteistä tai kuolemaan sen mukaan, kumpi tulee ensin. Odotettu keskiarvo 80-120 päivää. Arvioitu enintään 5 kuukautta.
|
Niiden päivien lukumäärä, jolloin biotinyloidut punasolut tunnistetaan jäljellä olevista verinäytteistä.
Laskettu verensiirtopäivästä siihen asti, kun niitä ei enää voida tunnistaa.
|
Biotinyloitujen punasolujen siirtopäivämäärästä siihen asti, kunnes biotinyloituja punasoluja ei enää voida havaita jääneistä verinäytteistä tai kuolemaan sen mukaan, kumpi tulee ensin. Odotettu keskiarvo 80-120 päivää. Arvioitu enintään 5 kuukautta.
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Yksilöllisen, optimaalisen Epoetin Alpha -annostelualgoritmin ja ennustemallin johtaminen kullekin kohteelle
Aikaikkuna: Syntymästä kotiutukseen tai kuolemaan sen mukaan, kumpi tulee ensin. Keskimäärin 4 viikosta 6 kuukauteen. Arvioitu enintään 12 kuukautta.
|
Kovariaatteja, punasolusiirtoja, laboratorioista johtuvaa verenhukkaa ja kasvua käyttämällä kehitetään malli, joka ennustaa tarkasti yksittäisen Epoetin Alpha -herkkyyden optimoituun Epoetin Alpha -annostukseen.
|
Syntymästä kotiutukseen tai kuolemaan sen mukaan, kumpi tulee ensin. Keskimäärin 4 viikosta 6 kuukauteen. Arvioitu enintään 12 kuukautta.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: John A Widness, MD, University of Iowa
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Vauva, vastasyntynyt, sairaudet
- Hematologiset sairaudet
- Synnynnäiset, perinnölliset ja vastasyntyneiden sairaudet ja poikkeavuudet
- Hemic- ja imusuutteet
- Anemia
- Anemia, vastasyntynyt
- Peptidit
- Aminohapot, peptidit ja proteiinit
- Proteiinit
- Biologiset tekijät
- Hiilihydraatit
- Solunväliset signalointipeptidit ja proteiinit
- Glykoproteiinit
- Glykoconjugates
- Pesäkkeitä stimuloivat tekijät
- Hematopoieettiset solujen kasvutekijät
- Sytokiinit
- Erytropoietiini
- Epoetin Alfa
Muut tutkimustunnusnumerot
- 201306729
- 3P01HL046925 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .