Optimierte Behandlung mit Erythropoietin (EPO). (OETNA)
Optimierte EPO-Behandlung von neonataler Anämie
Neonatale Anämie ist das am häufigsten auftretende hämatologische Problem bei allen Neugeborenen, die auf der neonatologischen Intensivstation (NICU) betreut werden. Dieses Projekt zielt darauf ab, die Pathophysiologie und Behandlung dieser herausfordernden und wichtigen Erkrankung besser zu verstehen, insbesondere da sie frühgeborene, schwerkranke Säuglinge mit sehr niedrigem Geburtsgewicht (VLBW) betrifft, die eine intensive Laborblutüberwachung benötigen, die zur Notwendigkeit mehrerer roter Blutkörperchen (RBC) führt ) Transfusionen (RBCTX). In der in Studie 1, Ziele 1, 2 und 3 vorgeschlagenen Forschungsstrategie wird rekombinantes humanes Erythropoietin (Epoetin Alpha, PROCRIT, bereitgestellt von Janssen Scientific Affairs) zunächst Säuglingen mit einem VLBW von 1,0 bis 1,5 kg verabreicht; Anschließend werden umfassende pharmakokinetische (PK) und pharmakodynamische (PD) Daten systematisch gesammelt und analysiert, um klinische und Labor-Kovariaten-Parameter zu identifizieren, die die Säuglinge auf der Grundlage ihres Ansprechvermögens auf Epoetin Alpha unterscheiden. Schließlich werden die so bestimmten Prädiktoren für das Ansprechen auf Epoetin Alpha prospektiv in der Aim-4-Studie angewendet, einem 2 x 2-Design, in dem VLBW-Säuglinge basierend auf den Prädiktoren als gute oder schlechte Epoetin-Alpha-Responder identifiziert und dann nach dem Zufallsprinzip Epoetin erhalten Alphabehandlung oder keine Behandlung. Dies wird die zentrale Hypothese testen: RBCTX kann bei der Mehrheit der guten Epoetin-Alpha-Responder durch optimale Verabreichung von Epoetin-Alpha eliminiert werden, aber bei den schwachen Epoetin-Alpha-Respondern werden nur marginale Reduktionen von RBCTx auftreten. Dieses Projekt stellt die vorherrschende Meinung in Frage, dass die Wirksamkeit der Dosierung von Epoetin Alpha zur Stimulierung der Erythropoese nicht ausreicht, um die Notwendigkeit von Erythrozytentransfusionen bei VLBW-Säuglingen zu beseitigen. Basierend auf umfangreichen präklinischen und klinischen PK/PD-Studien unseres PPG-Teams behaupten wir, dass frühere Erythropoietin-Behandlungsstudien bei VLBW-Säuglingen nicht in der Lage waren, das volle Potenzial von Erythropoietin zur Eliminierung von RBCTX auszuschöpfen (im Gegensatz zur sehr erfolgreichen Anwendung von Erythropoietin bei Erwachsenen). Patienten mit Niereninsuffizienz), da frühere VLBW-Studien 1) ohne Epoetin Alpha-Dosierung durchgeführt wurden, die für die Komplexität der neonatalen Erythropoese und PK/PD von Epoetin Alpha individualisiert war, und 2) ohne konsistente Kriterien für Erythrozytentransfusionen, Epoetin Alpha-Dosierung und Patientenrekrutierung. Die Nettoreaktion auf Epoetin Alpha, die sich im Hb-Spiegel widerspiegelt, hängt von zwei Komponenten ab: Epoetin Alpha PD und Lebensdauer der Erythrozyten (Abb. 15). Durch die Bestimmung der Erythrozytenlebensdauer erklären wir die interindividuelle Variabilität der Ansprechbarkeit auf Epoetin Alpha, die sich aus einer dieser Komponenten ergibt. Die fetalen Lebensspannendaten werden auf ihre Korrelation mit dem Gestationsalter untersucht. Wenn die Korrelation statistisch signifikant ist, wird das Gestationsalter in die endgültige Auswahl der Kovariaten für das Populations-PK/PD-Modell aufgenommen, das am Ende der Säuglingsstudie 1 entwickelt werden soll. Um die Korrelation der Erythrozytenlebensdauer mit dem Gestationsalter vollständig zu verstehen, werden Säuglinge im Gestationsalter von 22 bis 42 Wochen untersucht. Die Gesamtauswirkung von Projekt 1 wird erheblich und potenziell transformativ sein: Die Entwicklung eines personalisierten, mechanismusgesteuerten Ansatzes, der auf soliden Prinzipien basiert, wird das Verständnis der neonatalen Anämie verbessern und auf die Versorgung von anämischen Frühgeborenen anwendbar sein.
RELEVANZ Die Ergebnisse von Projekt 1, die unsere Hypothese bestätigen, dass die PK/PD-optimierte Epo-Behandlung bei der Eliminierung von Erythrozytentransfusionen wirksam ist, die einer ausgewählten Untergruppe von Säuglingen auf der Neugeborenen-Intensivstation verabreicht werden, werden grundlegende Erkenntnisse über neonatale Anämie liefern, die die Belastung durch Krankheiten und Behinderungen, die durch diese Erkrankung verursacht werden, verringern werden . Darüber hinaus werden unsere Ergebnisse Forscher dazu anregen, unsere Erkenntnisse auf andere Untergruppen mit neonataler Anämie, dh kleinere und kränkere Säuglinge, auszudehnen, und werden neuartige Behandlungen mit ähnlichen, neuen biotechnologisch hergestellten Proteinarzneimitteln anregen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
SPEZIFISCHE ZIELE Erythropoetin (Epo) stimuliert die Produktion roter Blutkörperchen (RBC). Die Erythropoetin-Behandlung von anämischen Frühgeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht (VLBW) war nicht so wirksam wie ursprünglich erwartet bei der Eliminierung multipler RBC-Transfusionen (RBCTX). Diese Schlussfolgerung basiert auf Epoetin Alpha-Dosierungsstudien, in denen widersprüchliche RBCTX-Kriterien verwendet wurden, und auf Studiendesigns, die die komplexe Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) von Epoetin Alpha nicht vollständig berücksichtigten. Die Hypothese dieses Projekts stellt die Schlussfolgerung in Frage, dass die Epoetin-Alpha-Therapie RBCTX bei VLBW-Säuglingen nicht in einem klinisch bedeutsamen Ausmaß reduzieren kann. Diese Herausforderung basiert auf unseren neuartigen umfassenden Bestimmungen der PD von endogenem Epo bei VLBW-Säuglingen und auf unseren jüngsten Computer-Epo-Simulationsmodellierungsergebnissen, die vorhersagen, dass RBCTX in einer ausgewählten Gruppe von VLBW-Säuglingen eliminiert werden kann.
Studienziel Entwicklung eines pharmakodynamisch basierten, individualisierten medizinischen Ansatzes, der in der Lage ist, RBCTX in einer identifizierbaren Gruppe von VLBW-Säuglingen durch optimale Verabreichung von Epoetin Alpha vollständig zu eliminieren.
Zentrale Hypothesen Säuglinge mit guter Ansprechbarkeit auf Epoetin Alpha können durch ein mechanismusgetriebenes, individualisiertes Vorhersagemodell identifiziert werden. Eine optimierte Epoetin-Alpha-Behandlung der prognostiziert guten Responder, die auf soliden, evidenzbasierten PK/PD-Prinzipien basiert, wird die Notwendigkeit von RBCTX eliminieren.
Die Reaktionsfähigkeit von Epoetin Alpha wird durch zwei Schlüsselkomponenten bestimmt: 1) Erythrozytenproduktion, die von Epoetin Alpha PD abhängt. 2) RBC-Lebensdauer. Die individualisierte, auf Kovariaten basierende (dh patientenspezifische Merkmale) Vorhersage dieser beiden Komponenten ist entscheidend für die Entwicklung eines individualisierten Vorhersagemodells der Ansprechbarkeit auf Epoetin Alpha, das zum Testen der zentralen Hypothese verwendet wird. Diese wichtigen Prädiktoren für das Ansprechen auf Epoetin Alpha werden in den folgenden spezifischen Zielen (SA) und Hypothesen (HY) untersucht:
SÄUGLINGSSTUDIE 1 (Jahre 1-3) durchgeführt an VLBW-Säuglingen mit einem Geburtsgewicht von 1,0 bis 1,5 kg SA 1 Bestimmen Sie klinische und Labor-Kovariaten (d. h. patientenspezifische Merkmale), die die große interindividuelle Variabilität der PD von Epoetin Alpha unter Verwendung von Daten aus kontrollieren Epoetin Alpha-Dosierung von VLBW-Säuglingen HY 1 Die interindividuelle Variabilität der PD von Epoetin Alpha ist durch mehrere Kovariaten vorhersagbar, die durch unseren PK/PD-Modellierungsansatz identifizierbar sind.
SA 2 Bestimmen Sie die Lebensdauer fötaler Erythrozyten im Gestationsalterspektrum der Studienkinder.
HY 2 Es gibt eine signifikante interindividuelle Variabilität in der Lebensdauer fötaler Erythrozyten bei VLBW-Säuglingen, die basierend auf dem Gestationsalter vorhersagbar ist.
SA 3 Ableitung eines individualisierten, optimalen Epoetin-Alpha-Dosierungsalgorithmus und eines individualisierten Vorhersagemodells für das Ansprechen auf Epoetin-Alpha bei VLBW-Säuglingen aus den Ergebnissen in den Einzelzielen 1 und 2.
HY 3 Computersimulationen vom Crossvalidation-Typ basierend auf individualisierter und optimierter Epoetin-Alpha-Dosierung in einer Untergruppe von VLBW-Säuglingen mit guter Reaktion auf Epoetin-Alpha, identifiziert durch das Vorhersagemodell, zeigen, dass RBCTX bei einer ausgewählten Gruppe von VLBW-Säuglingen vermieden werden kann.
SÄUGLINGSSTUDIE 2 (Jahre 3–4, als Modifikation nach Abschluss von Studie 1 zu behandeln) ebenfalls durchgeführt bei VLBW-Säuglingen mit einem Geburtsgewicht von 1,0 bis 1,5 kg SA 4 Wenden Sie den optimalen Epoetin Alpha-Dosierungsalgorithmus und das entwickelte Vorhersagemodell für die Epoetin Alpha-Ansprechempfindlichkeit an in Säuglingsstudie 1 zu einer Epoetin Alpha-Dosierungsstudie, um die zentrale Hypothese zu testen.
HY 4 Die Untergruppe der VLBW-Säuglinge mit gutem Ansprechen auf Epoetin Alpha wird einen höheren Anteil an Säuglingen haben, die kein RBCTX haben, verglichen mit Säuglingen mit schlechtem Ansprechen auf Epoetin Alpha.
Erwartete Ergebnisse SA 1 Unter den in Spezifische Ziele 1 betrachteten Kovariaten (z. B. klinische neonatale/mütterliche Faktoren, Blutzellparameter, Zytokine im Zusammenhang mit der Erythropoese, Entzündungsbiomarker, oxidativer Stress, Eisenstatus und genetische Faktoren), werden wir mehrere mit statistisch signifikanten Korrelationen mit der Parkinson-Erkrankung von Epoetin Alpha identifizieren.
SA2 Die Lebensdauer fötaler Erythrozyten zeigt eine ähnliche Beziehung zum Gestationsalter, wie wir sie beim Schaffötus beobachtet haben.
SA3 Das Modell wird die individuelle Ansprechbarkeit von Epoetin Alpha auf eine optimierte Epo-Dosierung genau vorhersagen und unsere Hypothese, dass RBCTX in einer ausgewählten Gruppe von VLBW-Säuglingen vollständig eliminiert werden kann, stark unterstützen.
Die SA4-Säuglingsstudie 2 wird zeigen, dass die ausgewählte Gruppe von VLBW-Säuglingen, von denen prognostiziert wird, dass sie gute Epoetin-Alpha-Responder sind, durch die kombinierte Verwendung eines individualisierten Epoetin-Alpha-Reaktionsprognosemodells und eines optimalen, individualisierten Epo-Dosierungsalgorithmus einen größeren Anteil von Säuglingen haben werden, die auf Epoetin Alpha ansprechen erfordern kein RBCTX im Vergleich zu denjenigen, bei denen ein schlechtes Ansprechen auf Epoetin Alpha vorhergesagt wird.
Ein erfolgreicher Abschluss der vorgeschlagenen Forschung ist potenziell transformativ und wird wahrscheinlich auf die Versorgung von VLBW-Säuglingen angewendet, was zu einer erheblichen Gesamtwirkung führt. Darüber hinaus wird eine erfolgreiche Demonstration des Nutzens und der Kraft dieser Prinzipien zu Verbesserungen in der komplexen Pharmakotherapie von VLBW-Säuglingen führen, die zu den am schwierigsten zu untersuchenden Patientengruppen gehören.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Iowa
-
Iowa City, Iowa, Vereinigte Staaten, 52242
- University of Iowa Hospitals and Clinics
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Postmenstruelles Alter bei der Geburt weniger als 37 Wochen;
- Geburtsgewicht von 1.001 bis 1.500 g;
- postnatales Alter <48 h;
- Atemnot, die eine Beatmung erfordert;
- unterschriebene Einverständniserklärung der Eltern oder Erziehungsberechtigten.
Ausschlusskriterien:
- Voraussichtliches Überleben <72 h;
- Hämolytische Anämie aufgrund einer Alloimmunerkrankung (einschließlich aufgrund von ABO) und anderer hämolytischer Krankheitsprozesse;
- Größere Anomalien, die während der Neugeborenen- und Säuglingszeit lebensbedrohlich sind (Zentralnervensystem, Herz, metabolische Chromosomen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Trisomien, Deletionen und Trinukleotid-Wiederholungen);
- Klinische Anfälle;
- Angeborene thrombotische oder hämorrhagische Zustände, einschließlich disseminierter intravaskulärer Gerinnung;
- Positive Bakterien- oder Pilzkulturen in Blut oder Rückenmarksflüssigkeit oder andere Labor- und/oder klinische Daten, die auf eine Sepsis hinweisen, einschließlich TORCH-Infektionen, vor einem Alter von 48 h;
- Hämatokrit >50 %;
- Thrombozytenzahl >400.000 pro µl in den ersten 48 h des Lebens;
- Bluthochdruck mit systolischem Blutdruck >100 mm Hg.
- Jede Bedingung, die nach Ansicht der Ermittler das Wohlergehen des Probanden oder der Studie beeinträchtigen oder den Probanden daran hindern würde, die Studienanforderungen zu erfüllen oder durchzuführen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Verhütung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Epoetin Alpha study 1
Epoetin Alpha Tthe number of separate doses (per kg) to be given over 4 weeks by day of age will not exceed 10. These will be administered as follows: day of life (DOL) 2 (1200 U), DOL 4 (600 U), DOL 5 (600 U), DOL 6 (600U), DOL 7 (600 U), DOL 9 (600 U), DOL 14 (600 U), DOL 15 (600 U), DOL 16 (1200 U), and DOL 28 (600 U). The greatest dose in any 1 wk period is 3600 U. Infant study 1 Drug Intervention: all infants will be treated with Epoetin Alpha during the first four weeks of life to provide data for determining: 1) the PK/PD model determined optimized Epoetin Alpha dosing schedule; and 2) clinical and laboratory covariates predictive of which infants are good and poor Epoetin Alpha responder. |
Infant study 1: VLBW infant study subjects (weighing 1.0 to 1.5 kg at birth) who are otherwise receiving standard clinical care will be treated with Epoetin Alpha according to a dosing algorithm.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Number of Red Blood Cell Transfusions
Zeitfenster: From date of randomization through day of life 28 or death, whichever comes first
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The count of the number of packed red blood cell transfusions an infant receives during the entire course of their initial hospital stay.
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From date of randomization through day of life 28 or death, whichever comes first
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Pharmacokinetic Parameter: First-order Absorption Rate Constant
Zeitfenster: Plasma concentrations collected at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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First-order absorption rate constant (Ka) estimated using a population pharmacokinetic model.
The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
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Plasma concentrations collected at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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Pharmacokinetic Parameter: Bioavailability
Zeitfenster: Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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Bioavailability estimated using a population pharmacokinetic target-mediated drug disposition (TMDD) model.
Bioavailability represents the fraction of the administered dose reaching the systemic circulation and is reported as a unitless proportion ranging from 0 to 1.
The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
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Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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Pharmacokinetic Parameter: Central Volume of Distribution
Zeitfenster: Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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Central volume of distribution (Vc) estimated using a population pharmacokinetic target-mediated drug disposition (TMDD) model.
The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
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Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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Pharmacokinetic Parameter: Peripheral Volume of Distribution
Zeitfenster: Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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Peripheral volume of distribution (Vp) estimated using a population pharmacokinetic target-mediated drug disposition (TMDD) model.
The estimate was derived from plasma erythropoietin concentration data collected at multiple time points following dosing throughout the 28-day study period.
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Plasma concentrations measured at multiple time points within 48 hours after each dose during the first 28 days of life.
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Überleben der fetalen roten Blutkörperchen in Tagen
Zeitfenster: Ab dem Datum der Transfusion von biotinylierten roten Blutkörperchen bis keine biotinylierten roten Blutkörperchen mehr in übrig gebliebenen Blutproben nachweisbar sind oder bis zum Tod, je nachdem, was zuerst eintritt. Ein erwarteter Durchschnitt von 80-120 Tagen. Geschätzt bis zu 5 Monate.
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Die Anzahl der Tage, an denen biotinylierte rote Blutkörperchen in übrig gebliebenen Blutproben identifiziert wurden.
Gezählt ab dem Tag der Transfusion, bis sie nicht mehr identifizierbar sind.
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Ab dem Datum der Transfusion von biotinylierten roten Blutkörperchen bis keine biotinylierten roten Blutkörperchen mehr in übrig gebliebenen Blutproben nachweisbar sind oder bis zum Tod, je nachdem, was zuerst eintritt. Ein erwarteter Durchschnitt von 80-120 Tagen. Geschätzt bis zu 5 Monate.
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Ableitung eines individualisierten, optimalen Epoetin Alpha-Dosierungsalgorithmus und Vorhersagemodells für jeden Probanden
Zeitfenster: Von der Geburt bis zur Entlassung oder zum Tod, je nachdem, was zuerst eintritt. Durchschnittlich 4 Wochen bis 6 Monate. Bewertet bis zu 12 Monate.
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Unter Verwendung der Kovariaten, Erythrozytentransfusionen, Blutverlust aufgrund von Laboren und Wachstum wird ein Modell entwickelt, das die individuelle Reaktion von Epoetin Alpha auf eine optimierte Epoetin Alpha-Dosierung genau vorhersagt.
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Von der Geburt bis zur Entlassung oder zum Tod, je nachdem, was zuerst eintritt. Durchschnittlich 4 Wochen bis 6 Monate. Bewertet bis zu 12 Monate.
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: John A Widness, MD, University of Iowa
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Säugling, Neugeborenes, Krankheiten
- Hämatologische Erkrankungen
- Angeborene, erbliche und neonatale Krankheiten und Anomalien
- Hämische und lymphatische Krankheiten
- Anämie
- Anämie, Neugeborene
- Peptide
- Aminosäuren, Peptide und Proteine
- Proteine
- Biologische Faktoren
- Kohlenhydrate
- Interzelluläre Signalpeptide und Proteine
- Glykoproteine
- Glykoconjugate
- Koloniestimulierende Faktoren
- Hämatopoetische Zellwachstumsfaktoren
- Zytokine
- Erythropoietin
- Epoetin Alfa
Andere Studien-ID-Nummern
- 201306729
- 3P01HL046925 (US NIH Stipendium/Vertrag)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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