手术前使用二甲苯磺酸拉帕替尼治疗复发性高级别胶质瘤患者
2024年11月5日 更新者：National Cancer Institute (NCI)
脉冲拉帕替尼在手术可及 EGFR 扩增的复发性高级别胶质瘤中的药物分布和药效学研究
该试验 I 期临床试验研究了手术前二甲苯磺酸拉帕替尼在治疗经过一段时间无法检测到肿瘤后复发的高级别神经胶质瘤患者中的疗效。
拉帕替尼二甲苯磺酸盐可能通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。
研究概览
地位
完全的
详细说明
主要目标：
I. 在最后一次脉冲拉帕替尼给药后 3 小时，在至少 70% 的患者中实现至少 1.5 uM 的瘤内拉帕替尼（二甲苯磺酸拉帕替尼）浓度。 （A组）二。 确定脉冲拉帕替尼（脉冲最大耐受剂量 [MTD]）对表皮生长因子受体 (EGFR) 磷酸化的药效学 (PD) 影响（使用 Mesoscale Discovery 酶联免疫吸附测定 [ELISA] 测定总表皮生长因子受体和磷酸化 EGFR） . （A组和参照组）
次要/探索性目标：
我。 评估脉冲拉帕替尼在 EGFR 扩增的复发性高级别神经胶质瘤术前患者中的安全性。 （A 组和参考组）Ib。 评估与脉冲拉帕替尼相关的急性和晚期毒性。 （A 组和参照组） II． 确定拉帕替尼对肿瘤细胞增殖的影响（增殖标志物 Ki-67 [KI-67] 染色）。 （A 组与参照组相比） III． 确定肿瘤球培养物对拉帕替尼的离体敏感性。 （A 组和参照组） IV． 评估肿瘤客观缓解率（ORR）。 （A 组和参考组） V. 估计总生存期 (OS)。 （A 组和参考组） VI。 估计无进展生存期。 （A组和参照组）
大纲：患者被分配到 2 个治疗组中的 1 个。
A组：患者在第-2至0天每天两次（BID）接受二甲苯磺酸拉帕替尼口服（PO）。在最后一次服用二甲苯磺酸拉帕替尼后3-5小时内，患者在第0天接受肿瘤手术切除。手术后30天内切除肿瘤后，患者接受二甲苯磺酸拉帕替尼 BID，每 7 天连用 2 天。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。
参考组：患者在第 0 天接受肿瘤手术切除。在肿瘤手术切除后 30 天内，患者每 7 天接受二甲苯磺酸拉帕替尼 BID 2 天。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。
完成研究治疗后，患者在第 30 天接受随访，2 年内每 2 个月一次，之后每 6 个月一次。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
29
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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California
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Los Angeles、California、美国、90095
- UCLA / Jonsson Comprehensive Cancer Center
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21287
- Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana-Farber Cancer Institute
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Michigan
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Detroit、Michigan、美国、48202
- Henry Ford Hospital
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New Jersey
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Basking Ridge、New Jersey、美国、07920
- Memorial Sloan Kettering Basking Ridge
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Middletown、New Jersey、美国、07748
- Memorial Sloan Kettering Monmouth
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New York
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Commack、New York、美国、11725
- Memorial Sloan Kettering Commack
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Harrison、New York、美国、10604
- Memorial Sloan Kettering Westchester
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New York、New York、美国、10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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North Carolina
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Winston-Salem、North Carolina、美国、27157
- Wake Forest University Health Sciences
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Ohio
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Cleveland、Ohio、美国、44195
- Cleveland Clinic Foundation
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
- University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI)
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 患者必须患有经组织学证实的世界卫生组织 (WHO) IV 级胶质母细胞瘤/胶质肉瘤或 WHO III 级神经胶质瘤（间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、混合性间变性少突星形细胞瘤、间变性室管膜瘤），且在放疗 +/- 化疗后进展或复发
- 患者必须在开始治疗后 21 天内通过磁共振成像 (MRI) 成像具有可测量的幕上造影增强进展性或复发性高级别神经胶质瘤；患者必须能够耐受 MRI
- 患者可能有无限数量的先前治疗方案
患者必须已从先前治疗的严重毒性中恢复；之前治疗的以下间隔必须符合条件：
- 放疗完成后 12 周
- 亚硝基脲化疗后 6 周
- 非亚硝基脲化疗后 3 周
- 从任何研究（非食品和药物管理局 [FDA] 批准的）药物开始 4 周
- 最后一次使用贝伐珠单抗治疗后 4 周
- 使用除贝伐珠单抗以外的非细胞毒性、经 FDA 批准的药物（例如，羟氯喹等）后 2 周
患者必须接受其护理提供者确定的有临床指征的手术；根据以下标准，患者必须符合手术切除的条件：
- 期望外科医生能够从增强肿瘤中切除至少 500 mg 肿瘤，从非增强肿瘤中切除 100 mg 且诱导神经损伤的风险较低
- 患者肿瘤样本必须有 EGFR 基因扩增的证据，通过荧光原位杂交 (FISH) 使用临床实验室改进法案 (CLIA) 认证的实验室检测
- 石蜡包埋组织必须在诊断时（在任何治疗之前）从最初的手术切除中获得
- 患者的 Karnofsky 表现状态必须 >= 60%（即患者必须能够在偶尔得到他人帮助的情况下照顾自己）
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
- 血小板 >= 100,000/mcL
- 血红蛋白 >= 9 克/分升
- 总胆红素 =< 机构正常上限
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x 机构正常上限
- 肌酐 =< 机构正常上限或肌酐清除率 >= 60 ml/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
- 活化部分凝血活酶时间 (APTT)/部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 x 机构正常上限
- 患者在开始治疗后 21 天内的左心室射血分数 (LVEF) 必须在正常机构范围内
- 患者必须在治疗开始后 2 周内进行 12 导联心电图校正 (QTC) =< 470 毫秒
- 患者必须能够提供书面知情同意书
- 有生育能力的女性在进入研究之前必须进行阴性血清妊娠试验；有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及拉帕替尼给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施
- 除了已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈、乳房或膀胱原位癌外，患者必须没有并发恶性肿瘤；先前患有恶性肿瘤的患者必须无病 >= 五年
- 患者必须能够通过口腔吞服药物，无论是片剂还是溶液中的分散片剂
排除标准：
- 患者可能没有接受任何其他研究药物
- 因与拉帕替尼具有相似化学或生物成分的化合物而有过敏反应史的患者不符合资格
- 既往接受过 EGFR 抑制剂治疗的患者不符合资格，因为使用 EGFR 激酶抑制剂或其他 EGFR 靶向药物治疗有可能耗尽 EGFR 扩增或 EGFR 突变细胞群的肿瘤，并混淆拉帕替尼对 EGFR 磷酸化作用的评估；如果复发肿瘤对 EGFR 基因扩增呈阳性，则既往接种过 EGFRvIII 疫苗的患者符合条件
- 使用酶诱导抗癫痫药物 (EIAED) 的患者不符合本方案的治疗条件；患者可能正在服用非酶诱导性抗癫痫药物或未服用任何抗癫痫药物；先前接受过 EIAED 治疗的患者如果在第一次服用拉帕替尼之前已经停止使用 EIAED 10 天或更长时间，则可以入组
- 患者不得有明显血液学、肾脏或肝脏功能障碍的证据
- 患者不得有明显颅内出血的证据
- 患有无法控制的并发疾病的患者，包括但不限于高血压、持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制遵守研究要求的精神疾病/社会状况，不符合资格
- 孕妇被排除在本研究之外，因为拉帕替尼具有潜在的致畸或堕胎作用；由于母亲接受拉帕替尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受拉帕替尼治疗，则应停止母乳喂养
- 强细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 诱导剂或抑制剂的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格
- 患有急性或目前正在积极/需要抗病毒治疗的肝病或胆道疾病患者不符合资格（患有吉尔伯特综合征、无症状胆结石、原发性脑肿瘤肝转移或研究者评估的稳定慢性肝病的患者除外）
- 接受 P-糖蛋白 (P-gp) 抑制剂的患者不符合资格
- 如果 QTc >= 460 毫秒，正在接受具有 QTc 延长风险的药物的患者。 没有资格
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A 组（二甲苯磺酸拉帕替尼，手术）
患者在第 -2 天至第 0 天接受拉帕替尼二甲苯磺酸盐 PO BID。在最后一次服用拉帕替尼二甲苯磺酸盐后 3-5 小时内，患者在第 0 天接受肿瘤手术切除。在手术切除肿瘤后 30 天内，患者接受拉帕替尼二甲苯磺酸盐 BID，持续时间为每 7 天 2 天。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。
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相关研究
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给定采购订单
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
接受手术切除肿瘤
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有源比较器：参考组（手术，二甲苯磺酸拉帕替尼）
患者在第 0 天接受手术。在肿瘤手术切除后的 30 天内，患者每 7 天接受二甲苯磺酸拉帕替尼 BID 2 天。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。
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相关研究
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给定采购订单
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
接受手术切除肿瘤
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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确定 Lapatinib Ditosylate 瘤内浓度（药代动力学）
大体时间：基线和手术日期
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获得 4 pk 样品：预处理、手术前、手术后和插入的手术前每个受试者每天两次接受 2500mg，持续两天。
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基线和手术日期
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确定肿瘤组织中磷酸化 (p)EGFR/总 EGFR (PD) 的比率
大体时间：手术日
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PEGFR/总 EGFR 的比率从未处理的参考组的中值减少 80% 将被视为认定接近完全抑制 EGFR（80%）的假定阈值。
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手术日
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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不良事件 (AE) 的发生率
大体时间：截至第 30 天
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将由 NCI CTCAE 进行评估。
将描述性地报告所有治疗或手术相关的 AE。
将使用二项分布估计等于或大于 3 的毒性比例。
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截至第 30 天
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肿瘤球培养物对 Lapatinib Ditosylate 的离体敏感性
大体时间：手术日
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从手术标本建立的肿瘤球体培养物对脉冲拉帕替尼二甲苯磺酸盐的离体敏感性定义为与未治疗组相比，脉冲拉帕替尼二甲苯磺酸盐组中通过细胞滴度发光测量的细胞增殖至少减少 20%。 Fisher 精确检验将用于检验两组之间的比例差异。 这更多是一种探索性措施，尚未完成。 |
手术日
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客观反应率
大体时间：长达 2 年
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将使用精确二项式方法与 95% 置信区间一起进行估计。
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长达 2 年
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总生存期
大体时间：从治疗开始之日到死亡之日，评估长达 2 年
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Kaplan-Meier 方法将用于估计总生存概率和中位生存时间以及 95% 置信区间。
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从治疗开始之日到死亡之日，评估长达 2 年
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无进展生存期
大体时间：治疗开始长达 6 个月
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Kaplan-Meier 方法将用于估计无进展生存概率和中位生存时间以及 95% 置信区间。
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治疗开始长达 6 个月
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抑制肿瘤细胞增殖 (KI-67)
大体时间：抑制肿瘤细胞增殖 (KI-67)
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描述性统计将用于汇总结果，箱形图可用于呈现治疗组和未治疗组之间的差异。 这更多是一种探索性措施，尚未完成。 |
抑制肿瘤细胞增殖 (KI-67)
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Timothy F Cloughesy、National Cancer Institute (NCI)
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2016年11月7日
初级完成 (实际的)
2021年10月19日
研究完成 (实际的)
2024年10月30日
研究注册日期
首次提交
2014年3月28日
首先提交符合 QC 标准的
2014年3月28日
首次发布 (估计的)
2014年4月2日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年11月6日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年11月5日
最后验证
2024年11月1日
更多信息
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其他研究编号
- NCI-2014-00634 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- ABTC-1302 (其他标识符：CTEP)
- U01CA137443 (美国 NIH 拨款/合同)
- UM1CA137443 (美国 NIH 拨款/合同)
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