Лапатиниба дитозилат перед операцией при лечении пациентов с рецидивирующей глиомой высокой степени злокачественности

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную глиобластому/глиосаркому IV степени по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) или глиому III степени ВОЗ (анапластическая астроцитома, анапластическая олигодендроглиома, смешанная анапластическая олигоастроцитома, анапластическая эпендимома), которая прогрессирует или рецидивирует после лучевой терапии +/- химиотерапии.
• Пациенты должны иметь поддающуюся измерению супратенториальную контрастирующую прогрессирующую или рецидивирующую глиому высокой степени злокачественности по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение 21 дня после начала лечения; пациент должен быть в состоянии переносить МРТ
• Пациенты могут иметь неограниченное количество предшествующих схем терапии

• Пациенты должны оправиться от тяжелой токсичности предшествующей терапии; следующие интервалы от предыдущих процедур необходимы для того, чтобы иметь право на участие:

  • 12 недель после завершения облучения
  • 6 недель после химиотерапии нитромочевиной
  • 3 недели после химиотерапии без нитромочевины
  • 4 недели от любых исследуемых (не одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [FDA]) агентов
  • 4 недели после последнего лечения бевацизумабом
  • 2 недели после введения нецитотоксического, одобренного FDA препарата, отличного от бевацизумаба (например, гидроксихлорохина и т. д.)

• Пациенты должны подвергаться хирургическому вмешательству, которое клинически показано, как это определено их медицинскими работниками; пациенты должны иметь право на хирургическую резекцию в соответствии со следующими критериями:

  • Ожидание, что хирург сможет удалить по крайней мере 500 мг опухоли из контрастирующей опухоли и 100 мг из неконтрастной опухоли с низким риском неврологического повреждения.
• Образец опухоли пациента должен иметь доказательства амплификации гена EGFR с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) с использованием лабораторного анализа, сертифицированного Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA).
• Ткань, залитая парафином, должна быть доступна после первоначальной хирургической резекции при постановке диагноза (до любого лечения).
• Пациенты должны иметь рабочий статус Карновского >= 60% (т. е. пациент должен быть в состоянии позаботиться о себе с периодической помощью других)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Общий билирубин = < установленного верхнего предела нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин = < установленный верхний предел нормы ИЛИ клиренс креатинина > = 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x установленный верхний предел нормы
• Пациенты должны иметь фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в пределах нормальных институциональных пределов в течение 21 дня после начала лечения.
• Пациенты должны пройти электрокардиограмму в 12 отведениях в течение 2 недель после начала лечения с корригированным (QTC) = < 470 мс.
• Пациенты должны быть в состоянии предоставить письменное информированное согласие
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до включения в исследование; женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения приема лапатиниба.
• У пациенток не должно быть сопутствующих злокачественных новообразований, за исключением радикально пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки, молочной железы или мочевого пузыря; пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе должны быть здоровы в течение >= пяти лет
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать лекарство через рот, будь то таблетки или диспергированные таблетки в растворе.

Критерий исключения:

• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе, связанными с соединениями, сходными с лапатинибом по химическому или биологическому составу, не допускаются.
• Пациенты с предшествующей терапией ингибиторами EGFR не допускаются, поскольку лечение ингибиторами киназы EGFR или другими препаратами, нацеленными на EGFR, потенциально может привести к истощению в опухоли популяций клеток с амплифицированным EGFR или мутантным EGFR и исказить оценку влияния лапатиниба на фосфорилирование EGFR; пациенты с предшествующей вакциной EGFRvIII имеют право на участие, если рецидивирующая опухоль является положительной для амплификации гена EGFR.
• Пациенты, получающие противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (EIAED), не подходят для лечения по этому протоколу; пациенты могут принимать противоэпилептические препараты, не индуцирующие ферменты, или не принимать никаких противоэпилептических препаратов; пациенты, ранее получавшие EIAED, могут быть зачислены, если они не принимали EIAED в течение 10 дней или более до первой дозы лапатиниба.
• У пациентов не должно быть признаков значительной гематологической, почечной или печеночной дисфункции.
• У пациентов не должно быть признаков значительного внутричерепного кровоизлияния.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, гипертонию, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, не допускаются.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку лапатиниб может оказывать тератогенное или абортивное действие; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери лапатинибом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится лапатинибом.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, принимающие сильные индукторы или ингибиторы цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4), не подходят
• Пациенты с острым или в настоящее время активным/требующим противовирусной терапии заболеванием печени или желчевыводящих путей не подходят (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, бессимптомными камнями в желчном пузыре, метастазами первичной опухоли головного мозга в печень или стабильным хроническим заболеванием печени по оценке исследователя).
• Пациенты, получающие ингибиторы P-гликопротеина (P-gp), не подходят.
• Пациенты, которые получают лекарство, имеют риск удлинения интервала QTc, если QTc >= 460 мсек. неприемлемы