Lapatinib ditosilato prima dell'intervento chirurgico nel trattamento di pazienti con glioma ricorrente di alto grado

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un glioblastoma/gliosarcoma di grado IV dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) istologicamente provato o glioma di grado III dell'OMS (astrocitoma anaplastico, oligodendroglioma anaplastico, oligoastrocitoma anaplastico misto, ependimoma anaplastico) che è progressivo o ricorrente dopo radioterapia +/- chemioterapia
• - I pazienti devono avere un glioma di alto grado progressivo o ricorrente con aumento del contrasto sopratentoriale misurabile mediante risonanza magnetica (MRI) entro 21 giorni dall'inizio del trattamento; il paziente deve essere in grado di tollerare la risonanza magnetica
• I pazienti possono avere un numero illimitato di regimi terapeutici precedenti

• I pazienti devono essersi ripresi dalla grave tossicità della terapia precedente; per essere ammissibili sono richiesti i seguenti intervalli da trattamenti precedenti:

  • 12 settimane dal completamento della radiazione
  • 6 settimane da una chemioterapia con nitrosourea
  • 3 settimane da una chemioterapia senza nitrosourea
  • 4 settimane da qualsiasi agente sperimentale (non approvato dalla Food and Drug Administration [FDA]).
  • 4 settimane dall'ultimo trattamento con bevacizumab
  • 2 settimane dalla somministrazione di un agente non citotossico approvato dalla FDA diverso dal bevacizumab (ad es. idrossiclorochina, ecc.)

• I pazienti devono essere sottoposti a intervento chirurgico clinicamente indicato come determinato dai loro fornitori di cure; i pazienti devono essere idonei alla resezione chirurgica secondo i seguenti criteri:

  • Aspettativa che il chirurgo sia in grado di asportare almeno 500 mg di tumore da tumore potenziante e 100 mg da tumore non potenziante con basso rischio di indurre danno neurologico
• Il campione di tumore del paziente deve avere evidenza di amplificazione del gene EGFR mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH) utilizzando un test di laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act)
• Il tessuto incluso in paraffina deve essere disponibile dalla resezione chirurgica iniziale alla diagnosi (prima di qualsiasi trattamento)
• I pazienti devono avere un Karnofsky performance status >= 60% (ovvero il paziente deve essere in grado di prendersi cura di se stesso con l'aiuto occasionale di altri)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Bilirubina totale =< limite superiore istituzionale del normale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina =< limite superiore istituzionale della normale clearance della creatinina OPPURE >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x limite superiore istituzionale del normale
• I pazienti devono avere la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) entro i normali limiti istituzionali entro 21 giorni dall'inizio del trattamento
• I pazienti devono sottoporsi a un elettrocardiogramma a 12 derivazioni eseguito entro 2 settimane dall'inizio del trattamento con QTC corretto = < 470 msec
• I pazienti devono essere in grado di fornire il consenso informato scritto
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'ingresso nello studio; le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di lapatinib
• I pazienti non devono avere tumori maligni concomitanti ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato in modo curativo o del carcinoma in situ della cervice, della mammella o della vescica; i pazienti con precedenti tumori maligni devono essere liberi da malattia per >= cinque anni
• I pazienti devono essere in grado di deglutire i farmaci per via orale, compresse o compresse disperse in soluzione

Criteri di esclusione:

• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• I pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a lapatinib non sono idonei
• I pazienti con precedente terapia con inibitori dell'EGFR non sono idonei perché il trattamento con inibitori della chinasi dell'EGFR o altri agenti mirati all'EGFR ha il potenziale per depletare il tumore delle popolazioni di cellule mutanti dell'EGFR o amplificate dall'EGFR e confondere la valutazione degli effetti del lapatinib sulla fosforilazione dell'EGFR; i pazienti con precedente vaccino EGFRvIII sono eleggibili se il tumore ricorrente è positivo per l'amplificazione del gene EGFR
• I pazienti che assumono farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) non sono idonei per il trattamento in base a questo protocollo; i pazienti possono assumere farmaci antiepilettici non induttori enzimatici o non assumere alcun farmaco antiepilettico; i pazienti precedentemente trattati con EIAED possono essere arruolati se sono stati fuori dall'EIAED per 10 giorni o più prima della prima dose di lapatinib
• I pazienti non devono avere evidenza di significativa disfunzione ematologica, renale o epatica
• I pazienti non devono avere evidenza di significativa emorragia intracranica
• I pazienti con malattie intercorrenti non controllate inclusi, ma non limitati a, ipertensione, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, non sono ammissibili
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché lapatinib ha potenziali effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con lapatinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con lapatinib
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che assumono forti induttori o inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) non sono idonei
• I pazienti con malattia epatica o biliare acuta o attualmente attiva/che richiedono una terapia antivirale non sono ammissibili (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche dal tumore cerebrale primario o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello sperimentatore)
• I pazienti che ricevono inibitori della glicoproteina P (P-gp) non sono idonei
• Pazienti che stanno ricevendo un farmaco che presenta un rischio di prolungamento dell'intervallo QTc se l'intervallo QTc è >= 460 msec. non sono ammissibili