Ditosilato de lapatinib antes de la cirugía en el tratamiento de pacientes con glioma de alto grado recurrente

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener glioblastoma/gliosarcoma de grado IV de la Organización Mundial de la Salud (OMS) comprobado histológicamente o glioma de grado III de la OMS (astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, oligoastrocitoma anaplásico mixto, ependimoma anaplásico) que es progresivo o recurrente después de radioterapia +/- quimioterapia
• Los pacientes deben tener un glioma de alto grado progresivo o recurrente supratentorial realzado con contraste medible mediante imágenes de resonancia magnética (IRM) dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento; el paciente debe ser capaz de tolerar las resonancias magnéticas
• Los pacientes pueden tener un número ilimitado de regímenes de terapia anteriores

• Los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad grave de la terapia anterior; Se requieren los siguientes intervalos de tratamientos anteriores para ser elegible:

  • 12 semanas desde la finalización de la radiación
  • 6 semanas de una quimioterapia con nitrosourea
  • 3 semanas de una quimioterapia sin nitrosourea
  • 4 semanas desde cualquier agente en investigación (no aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA])
  • 4 semanas desde el último tratamiento con bevacizumab
  • 2 semanas desde la administración de un agente no citotóxico aprobado por la FDA que no sea bevacizumab (p. ej., hidroxicloroquina, etc.)

• Los pacientes deben someterse a una cirugía clínicamente indicada según lo determinen sus proveedores de atención; los pacientes deben ser elegibles para la resección quirúrgica de acuerdo con los siguientes criterios:

  • Expectativa de que el cirujano pueda resecar al menos 500 mg de tumor del tumor realzado y 100 mg del tumor sin realce con bajo riesgo de inducir lesión neurológica
• La muestra del tumor del paciente debe tener evidencia de amplificación del gen EGFR mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH) utilizando un ensayo de laboratorio certificado por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA)
• El tejido incrustado en parafina debe estar disponible desde la resección quirúrgica inicial en el momento del diagnóstico (antes de cualquier tratamiento)
• Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky >= 60 % (es decir, el paciente debe ser capaz de cuidar de sí mismo con la ayuda ocasional de otros)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Bilirrubina total =< límite superior institucional de la normalidad
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 veces el límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina =< límite superior institucional de lo normal O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x límite superior normal institucional
• Los pacientes deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) dentro de los límites institucionales normales dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento.
• Los pacientes deben tener un electrocardiograma de 12 derivaciones realizado dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento con (QTC) corregido = < 470 ms
• Los pacientes deben poder dar su consentimiento informado por escrito.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de ingresar al estudio; las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y durante los 4 meses posteriores a la finalización de la administración de lapatinib
• Los pacientes no deben tener neoplasias malignas concurrentes, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de piel o carcinoma in situ de cuello uterino, mama o vejiga tratados curativamente; los pacientes con neoplasias malignas previas deben estar libres de enfermedad durante >= cinco años
• Los pacientes deben poder tragar el medicamento por vía oral, ya sea comprimidos o comprimidos dispersos en solución.

Criterio de exclusión:

• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a lapatinib no son elegibles
• Los pacientes con terapia previa con inhibidores de EGFR no son elegibles porque el tratamiento con inhibidores de la quinasa de EGFR u otros agentes dirigidos a EGFR tiene el potencial de agotar el tumor de las poblaciones de células mutantes o amplificadas de EGFR y confundir la evaluación de los efectos de lapatinib en la fosforilación de EGFR; los pacientes con vacuna EGFRvIII previa son elegibles si el tumor recurrente es positivo para la amplificación del gen EGFR
• Los pacientes que toman medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) no son elegibles para el tratamiento en este protocolo; los pacientes pueden estar tomando medicamentos antiepilépticos que no inducen enzimas o no estar tomando ningún medicamento antiepiléptico; los pacientes tratados previamente con EIAED pueden inscribirse si han estado sin EIAED durante 10 días o más antes de la primera dosis de lapatinib
• Los pacientes no deben tener evidencia de disfunción hematológica, renal o hepática significativa.
• Los pacientes no deben tener evidencia de hemorragia intracraneal significativa.
• Los pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, hipertensión, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, no son elegibles.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque lapatinib tiene efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con lapatinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con lapatinib.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben inductores o inhibidores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) no son elegibles
• Los pacientes que tienen una enfermedad hepática o biliar aguda o actualmente activa/que requiere terapia antiviral no son elegibles (a excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas del tumor cerebral primario o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador)
• Los pacientes que reciben inhibidores de la glicoproteína P (P-gp) no son elegibles
• Pacientes que reciben un fármaco que tiene riesgo de prolongación del QTc si el QTc es >= 460 mseg. no son elegibles