此页面是自动翻译的，不保证翻译的准确性。请参阅 英文版 对于源文本。

骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者口服地西他滨和口服胞苷脱氨酶抑制剂 (CDAi) 的药代动力学指导剂量递增和剂量确认

2024年7月31日 更新者：Astex Pharmaceuticals, Inc.

ASTX727 的 Phase1-2 药代动力学指导剂量递增和剂量确认研究，口服胞苷脱氨酶抑制剂 (CDAi) E7727 与口服地西他滨联合用于骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者

这项首次在人体中进行的 3 阶段开放标签研究评估了 ASTX727 的安全性和药代动力学，并确定了后期阶段的剂量。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

该试验旨在确定单个成分（cedazuridine [E7727] 或地西他滨）的每日剂量，以便口服给药后的地西他滨暴露与 20 mg/m^2 批准日剂量静脉注射地西他滨后的暴露相当。 第 1 阶段和第 2 阶段的主要目标是建立和确认最终固定剂量组合 (FDC) 产品 (ASTX727) 中使用的两种成分的剂量，主要使用药代动力学和药效学作为终点。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

130

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 加拿大
    • Alberta
      • Edmonton、Alberta、加拿大、T6G 2G3
        • University of Alberta Hospital
    • Ontario
      • Toronto、Ontario、加拿大、M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Center
      • Toronto、Ontario、加拿大、M4N 3M5
        • Sunnybrook Health Sciences Centre, Odette Cancer Centre
    • Quebec
      • Montréal、Quebec、加拿大、H1T 2M4
        • Hopital Maisonneuve-Rosemont
  • 美国
    • Arizona
      • Phoenix、Arizona、美国、85054
        • Mayo Clinic
    • California
      • Los Angeles、California、美国、90024
        • University of Southern California
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、美国、60637
        • University of Chicago
    • Indiana
      • Lafayette、Indiana、美国、47905
        • Horizon Oncology
    • Maryland
      • Baltimore、Maryland、美国、21231
        • Johns Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • New Jersey
      • Hackensack、New Jersey、美国、07601
        • John Theurer Cancer Center/ Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Buffalo、New York、美国、14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York、New York、美国、10021
        • Weill Cornell Medical College - New York Presbyterian Hospital
    • Tennessee
      • Nashville、Tennessee、美国、37232
        • Vanderbilt Ingram Cancer Center
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • M. D. Anderson
    • Wisconsin
      • Milwaukee、Wisconsin、美国、53226
        • Medical College of Wisconsin

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 剂量递增和剂量确认-随机化中的国际预后评分系统（IPSS）低、中 -1、中-2 或高风险 MDS（包括慢性粒单核细胞白血病；CMML）； Dose Confirmation-Open Label 中只有中间 2 或高风险 MDS
  • 东部合作肿瘤组 (ECOG) 0 至 2
  • 开始研究治疗后 2 周内未进行大手术
  • 开始研究治疗后 2 周内未进行细胞毒性化疗
  • 能够吞下药片

排除标准：

  • 以前接受过 2 个或更多疗程的地西他滨（所有阶段）或阿扎胞苷（仅限剂量确认阶段）的治疗
  • 研究治疗后 2 周内接受研究性治疗
  • 不受控制的内科疾病或活动性、不受控制的感染
  • 被诊断患有急性髓系白血病 (AML)
  • 活动性不受控制的胃或十二指肠溃疡
  • 已知的 HIV 或丙型或乙型肝炎病史

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：顺序分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：第一阶段剂量递增
起始队列给予 40 mg 口服西氮嘧啶和 20 mg 口服地西他滨。 参与者被纳入连续的队列，其中西氮尿苷或地西他滨的口服剂量在第 1 天第 2 天到第 1 天第 5 天有所不同，以与第 1 天连续静脉注射单剂量 20 mg/m^2 静脉注射地西他滨进行比较输液超过 1 小时（每个疗程 28 天）。
药品：ASTX727 剂量递增
口服研究产品和批准的 IV 地西他滨
其他名称：
  • 西天嘧啶 (E7727)
  • 口服地西他滨
  • 静脉注射地西他滨
实验性的：2 期剂量确认
参与者以 1:1 的比例随机分配，在课程 1 中接受口服西氮尿苷 (E7727) (100 mg) + 地西他滨 (35 mg) 胶囊 Dailyx5，然后在课程 2 中静脉注射地西他滨 (20 mg/m^2) Dailyx5 (28每门课程天数）或相反。 在 ≥ 3 个疗程中，参与者在 28 天的疗程中接受西氮尿苷和地西他滨胶囊 Dailyx5，直至疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或退出研究。
药品：ASTX727 剂量确认
课程 1 和课程 2 的随机交叉设计
其他名称：
  • 静脉注射地西他滨
  • ASTX727 口服（口服 E7727 和口服地西他滨的组合）
实验性的：2 期固定剂量组合
参与者以 1:1 的比例随机接受固定剂量组合 (FDC) 片剂（100 mg cedazuridine (E7727)/35 mg decitabine）Dailyx5 在课程 1 中接受静脉注射地西他滨 (20 mg/m^2) Dailyx5在课程 2 中（每门课程 28 天）或相反。 在课程 ≥ 3 中，所有参与者在 28 天的课程中接受 FDC 片剂 Dailyx5，直到疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意或退出研究。
药品：ASTX727 固定剂量组合
固定剂量研究产品
其他名称：
  • ASTX727 口服（口服 E7727 和口服地西他滨的组合）

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
第 1 阶段队列在第 5 天的浓度与时间曲线 (AUC0-t) 下的平均地西他滨面积
大体时间：第五天
在第 5 天静脉输注地西他滨 20 mg/m^2 后，口服地西他滨与西氮尿苷 (E7727) 一起给药的平均 AUC0-t。AUC 是使用高于 BQL 的测量浓度-时间值（下图）通过线性向上/对数向下方法计算的量化的极限）。
第五天
第 2 阶段血浆浓度与时间曲线比率（5 天 AUC0-t）下的平均地西他滨面积
大体时间：给药前至第 5 天
静脉注射地西他滨 20 mg/m^2 后的地西他滨 5 天 AUC 比率与同时口服地西他滨 + 西天氮尿苷 (E7727) 或 ASTX727 分别处于剂量组合和固定剂量组合阶段。 AUC0-t（从时间零到最后（tlast）可量化浓度（Ct）时间的浓度-时间曲线下的面积）按剂量/队列和疗程/天数用于估计地西他滨累积的 5 天 AUC0-t曝光。
给药前至第 5 天
第 1 阶段具有剂量限制毒性的参与者人数
大体时间：直到课程 1 的第 28 天（每门课程 28 天）
在剂量递增阶段出现方案规定的剂量限制性毒性 (DLT) 的参与者人数。 DLT 是使用不良事件通用术语标准 4.0 版 (CTCAEv4.0) 定义的， 特别是 ≥ 3 级非血液学毒性（可通过止吐药或最佳疗法控制或与基础疾病或疾病进展相关的 3 级恶心、呕吐或腹泻除外）、特定 3 级实验室检查、相关的长期 4 级血小板减少症或中性粒细胞减少在给药前不存在，在 14 天内未消退，并且与基础疾病无关，或与研究治疗相关的任何毒性导致第 28 天后治疗延迟 > 4 周。
直到课程 1 的第 28 天（每门课程 28 天）
第 2 阶段的平均最大 %LINE 去甲基化
大体时间：课程 2 中第 28 天的给药前（每个课程 28 天）
与静脉注射地西他滨 20 mg/m^2（课程 1 或课程 2）相比，口服地西他滨 + 西氮尿苷 (E7727) 或 ASTX727（课程 1 或课程 2 - 治疗）后平均最大 % 长交叉核元素 1 (LINE-1) 去甲基化- IV Decitabine）分别处于剂量确认和固定剂量组合阶段。 相对于基线的最大 %LINE-1 甲基化变化的最小二乘平均值。
课程 2 中第 28 天的给药前（每个课程 28 天）
第 2 阶段总体反应的参与者人数
大体时间：最长约 29 个月
反应评估基于国际工作组 (IWG) 2006 MDS 反应标准，总反应计算为完全反应+部分反应+骨髓完全反应+血液学改善（CR+PR+mCR+HI）的参与者人数。
最长约 29 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
Cedazuridine (E7727) 和 Cedazuridine-差向异构体的浓度与时间曲线下的面积
大体时间：在给药后 0 至 24 小时的指定时间点
AUC 是药物随时间的血浆浓度 (AUC0-8) 的量度。 在第 1 阶段按队列报告剂量递增阶段的 PK 参数，在第 2 阶段报告剂量确认和固定剂量组合阶段。
在给药后 0 至 24 小时的指定时间点
Cedazuridine (E7727) 和 Cedazuridine-差向异构体的最大观察血浆浓度 (Cmax)
大体时间：在给药后 0 至 24 小时的特定时间点
Cmax 是观察到的最大血浆浓度。 在第 1 阶段按队列报告剂量递增阶段的 PK 参数，在第 2 阶段报告剂量确认和固定剂量组合阶段。
在给药后 0 至 24 小时的特定时间点
达到 Cedazuridine (E7727) 和 Cedazuridine-差向异构体的最大观察血浆浓度 (Tmax) 的时间
大体时间：在给药后 0 至 24 小时的特定时间点
Tmax 是达到最大观察到的血浆浓度的时间。 在第 1 阶段按队列报告剂量递增阶段的 PK 参数，在第 2 阶段报告剂量确认和固定剂量组合阶段。
在给药后 0 至 24 小时的特定时间点
地西他滨的最大观察血浆浓度 (Cmax)
大体时间：在给药后 0 至 24 小时的特定时间点
Cmax 是观察到的最大血浆浓度。 血浆地西他滨的 PK 参数在第 1 阶段按队列报告剂量递增阶段，在第 2 阶段报告剂量确认和固定剂量联合阶段。
在给药后 0 至 24 小时的特定时间点
第 2 阶段地西他滨达到最大观察血浆浓度 (Tmax) 的时间
大体时间：在给药后 0 至 24 小时的特定时间点
Tmax 是地西他滨达到最大血浆浓度的时间。 血浆地西他滨的 PK 参数被报告用于剂量确认和固定剂量组合阶段。
在给药后 0 至 24 小时的特定时间点
第 1 阶段完全缓解的持续时间
大体时间：长达 32 个月
从第一次观察到反应到复发时间或研究中的最后一个时间点计算反应持续时间（天数）。
长达 32 个月
第 2 阶段完全缓解的持续时间 - Kaplan-Meier 估计
大体时间：最长约 29 个月
从第一次观察到反应到复发时间或研究中的最后一个时间点计算反应持续时间（天数）。 显示了完全响应的 Kaplan-Meier 估计值。
最长约 29 个月
第 1 阶段的平均最大 %LINE 去甲基化
大体时间：课程 2 中第 28 天的给药前（每个课程 28 天）
在剂量递增阶段，与静脉注射地西他滨 20 mg/m^2 相比，口服地西他滨 + 西氮尿苷 (E7727) 或 ASTX727 后，平均最大 % 长交叉核元素 1 (LINE-1) 去甲基化从基线开始减少。
课程 2 中第 28 天的给药前（每个课程 28 天）
第 1 阶段总体反应的参与者人数
大体时间：长达 32 个月
反应评估基于国际工作组 2006 MDS 反应标准，总反应计算为完全反应+部分反应+骨髓完全反应+血液学改善（CR+PR+mCR+HI）的参与者人数。
长达 32 个月
出现不良事件的参与者人数
大体时间：长达 5 年
使用不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版出现任何治疗中出现的不良事件 (AE) 和分级≥3 的任何 AE 的参与者人数。
长达 5 年
血液学改善的参与者人数
大体时间：长达 32 个月
根据 IWG 2006 MDS 响应标准计算血液学改善。
长达 32 个月
输血独立的参与者人数
大体时间：长达 32 个月
输血独立性是根据基线时依赖输血的参与者人数计算的，这些参与者在治疗后连续 56 天或更长时间没有输注红细胞或血小板。
长达 32 个月
达到急性髓性白血病 (AML) 或死亡的参与者人数
大体时间：长达 32 个月
达到事件（AML 或死亡）的参与者人数，其中达到 AML 的时间计算为从参与者接受第一剂 IV 地西他滨、口服地西他滨 + E7727 或 FDC 片剂之日到该日期的天数死亡日期或 MDS 进展为 AML 的日期，定义为使用世界卫生组织分类的骨髓或外周血中≥20% 原始细胞。 如果参与者在达到事件发生时间终点之前失去跟进，则在联系的最后日期审查到 AML 或死亡的时间。
长达 32 个月
总体存活的参与者人数
大体时间：长达 32 个月
总生存期定义为从参与者接受第一剂静脉注射地西他滨、口服地西他滨 + E7727 或 FDC 片剂之日到死亡之日的天数，无论原因如何。
长达 32 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Astex Pharmaceuticals, Inc.

调查人员

  • 研究主任：Mohammad Azab, MD、Astex Pharmaceuticals, Inc.
  • 学习椅：James Lowder, MD、Astex Pharmaceuticals, Inc.

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2014年10月28日

初级完成 (实际的)

2018年6月5日

研究完成 (实际的)

2019年12月4日

研究注册日期

首次提交

2014年3月20日

首先提交符合 QC 标准的

2014年4月1日

首次发布 (估计的)

2014年4月4日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年8月27日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年7月31日

最后验证

2024年7月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • ASTX727-01

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

未定

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

订阅