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Incremento farmacocinetico guidato della dose e conferma della dose con decitabina orale e inibitore orale della citidina deaminasi (CDAi) in pazienti con sindromi mielodisplastiche (MDS)

31 luglio 2024 aggiornato da: Astex Pharmaceuticals, Inc.

Uno studio farmacocinetico di fase 1-2 di aumento della dose e conferma della dose su ASTX727, una combinazione dell'inibitore orale della citidina deaminasi (CDAi) E7727 con decitabina orale in soggetti con sindromi mielodisplastiche (MDS)

Questo primo studio sull'uomo, in 3 fasi, in aperto ha valutato la sicurezza e la farmacocinetica di ASTX727, oltre a determinare la dose per le fasi successive.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Lo studio è stato progettato per definire le dosi giornaliere dei singoli componenti (cedazuridina [E7727] o decitabina) in modo che l'esposizione alla decitabina dopo somministrazione orale fosse paragonabile all'esposizione dopo decitabina IV alla dose giornaliera approvata di 20 mg/m^2. L'obiettivo principale delle fasi 1 e 2 era stabilire e confermare le dosi dei 2 componenti da utilizzare nel prodotto di combinazione a dose fissa finale (FDC) (ASTX727) utilizzando principalmente la farmacocinetica e la farmacodinamica come endpoint.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

130

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Canada
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Canada, T6G 2G3
        • University of Alberta Hospital
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Center
      • Toronto, Ontario, Canada, M4N 3M5
        • Sunnybrook Health Sciences Centre, Odette Cancer Centre
    • Quebec
      • Montréal, Quebec, Canada, H1T 2M4
        • Hôpital Maisonneuve-Rosemont
  • Stati Uniti
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Stati Uniti, 85054
        • Mayo Clinic
    • California
      • Los Angeles, California, Stati Uniti, 90024
        • University of Southern California
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Stati Uniti, 60637
        • University of Chicago
    • Indiana
      • Lafayette, Indiana, Stati Uniti, 47905
        • Horizon Oncology
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Stati Uniti, 21231
        • Johns Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Stati Uniti, 07601
        • John Theurer Cancer Center/ Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Buffalo, New York, Stati Uniti, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York, New York, Stati Uniti, 10021
        • Weill Cornell Medical College - New York Presbyterian Hospital
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Stati Uniti, 37232
        • Vanderbilt Ingram Cancer Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
        • M. D. Anderson
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Stati Uniti, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • International Prognostic Scoring System (IPSS) MDS a rischio basso, intermedio -1, intermedio-2 o alto (compresa la leucemia mielomonocitica cronica; CMML) in Dose Escalation e Dose Confirmation-Randomization; solo MDS a rischio intermedio-2 o alto nella conferma della dose-etichetta aperta
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2
  • Nessun intervento chirurgico importante entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio
  • Nessuna chemioterapia citotossica entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio
  • In grado di ingoiare pillole

Criteri di esclusione:

  • Trattamento precedente con 2 o più cicli di decitabina (tutti gli stadi) o azacitidina (solo stadio di conferma della dose)
  • - Trattamento con terapia sperimentale entro 2 settimane dal trattamento in studio
  • Malattie mediche non controllate o infezione attiva e incontrollata
  • Diagnosi di leucemia mieloide acuta (AML)
  • Ulcera gastrica o duodenale non controllata attiva
  • Storia nota di HIV o epatite C o B

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Escalation della dose di fase 1
Alla coorte iniziale sono stati somministrati 40 mg di cedazuridina per via orale e 20 mg di decitabina per via orale. I partecipanti sono stati arruolati in coorti successive in cui la dose orale di cedazuridina o decitabina è stata variata dal Giorno 2 del Corso 1 al Giorno 5 del Corso 1 per il confronto con una singola dose di decitabina IV a 20 mg/m^2 somministrata il Giorno 1 mediante fleboclisi continua. infusione oltre 1 ora (28 giorni per corso).
Droga: ASTX727 Aumento della dose
Prodotto sperimentale orale e decitabina IV approvata
Altri nomi:
  • cedazuridina (E7727)
  • decitabina orale
  • Decitabina EV
Sperimentale: Conferma della dose di fase 2
I partecipanti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere capsule di cedazuridina orale (E7727) (100 mg) + decitabina (35 mg) Dailyx5 nel corso 1 seguito da decitabina EV (20 mg/m^2) Dailyx5 nel corso 2 (28 giorni per corso) o viceversa. Nei corsi ≥ 3, i partecipanti hanno ricevuto capsule di cedazuridina e decitabina Dailyx5 in cicli di 28 giorni fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile, ritiro del consenso o ritiro dallo studio.
Droga: ASTX727 Conferma della dose
Disegno incrociato di randomizzazione per i corsi 1 e 2
Altri nomi:
  • Decitabina EV
  • ASTX727 orale (combinazione di E7727 orale e decitabina orale)
Sperimentale: Combinazione a dose fissa di fase 2
I partecipanti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere la compressa di combinazione a dose fissa (FDC) (100 mg di cedazuridina (E7727)/35 mg di decitabina) al giornox5 nel Corso 1 seguita da decitabina EV (20 mg/m^2) al giornox5 nel Corso 2 (28 giorni per corso) o viceversa. Nei corsi ≥ 3, tutti i partecipanti hanno ricevuto la compressa FDC Dailyx5 in cicli di 28 giorni fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile, ritiro del consenso o ritiro dallo studio.
Droga: ASTX727 Combinazione a dose fissa
Prodotto sperimentale a dose fissa
Altri nomi:
  • ASTX727 orale (combinazione di E7727 orale e decitabina orale)

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Area media di decitabina sotto la curva concentrazione/tempo (AUC0-t) il giorno 5 per coorte nella fase 1
Lasso di tempo: Giorno 5
AUC0-t media di decitabina orale somministrata con cedazuridina (E7727) dopo infusione endovenosa di 20 mg/m^2 di decitabina il giorno 5. Le AUC sono state calcolate con il metodo lineare up/log down utilizzando i valori di concentrazione-tempo misurati sopra il BQL (sotto il limite di quantificazione).
Giorno 5
Area media di decitabina sotto la concentrazione plasmatica rispetto al rapporto della curva del tempo (AUC0-t a 5 giorni) nella fase 2
Lasso di tempo: Pre-dose al giorno 5
Rapporto AUC di decitabina a 5 giorni dopo infusione endovenosa di decitabina 20 mg/m^2 rispetto alla somministrazione orale concomitante di decitabina + cedazuridina (E7727) o ASTX727 nelle fasi di combinazione a dose e combinazione a dose fissa, rispettivamente. L'AUC0-t (l'area sotto la curva concentrazione-tempo dal momento zero al momento dell'ultima (tultima) concentrazione quantificabile (Ct)) per dose/coorte e corso/giorni è stata utilizzata per stimare l'AUC0-t cumulativo di decitabina a 5 giorni esposizioni.
Pre-dose al giorno 5
Numero di partecipanti con tossicità dose-limitante nella fase 1
Lasso di tempo: Fino al giorno 28 nel corso 1 (28 giorni per corso)
Numero di partecipanti con tossicità dose-limitanti (DLT) specificate dal protocollo nella fase di aumento della dose. I DLT sono stati definiti utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events Versione 4.0 (CTCAEv4.0), specificatamente tossicità non ematologica di Grado ≥ 3 (eccetto nausea, vomito o diarrea di Grado 3 che è controllabile con antiemetici o terapia ottimale o correlata alla malattia di base o alla progressione della malattia), esami di laboratorio specifici di Grado 3, trombocitopenia prolungata correlata di Grado 4 o neutropenia che non era presente prima della somministrazione, che non si risolve entro 14 giorni e non è correlata alla malattia di base o a qualsiasi tossicità correlata al trattamento in studio che si traduca in ritardi del trattamento >4 settimane dopo il giorno 28.
Fino al giorno 28 nel corso 1 (28 giorni per corso)
Media massima %LINE Demetilazione nella fase 2
Lasso di tempo: Pre-dose al giorno 28 nel corso 2 (28 giorni per ciclo)
% media massima di demetilazione dell'elemento nucleare interspread-1 (LINE-1) dopo decitabina orale + cedazuridina (E7727) o ASTX727 (Corso 1 o Corso 2 - Trattamento) rispetto a decitabina IV 20 mg/m^2 (Corso 1 o Corso 2 - Decitabina EV) nelle fasi di conferma della dose e di combinazione a dose fissa, rispettivamente. Media dei minimi quadrati della variazione massima della metilazione %LINE-1 rispetto al basale.
Pre-dose al giorno 28 nel corso 2 (28 giorni per ciclo)
Numero di partecipanti con risposta complessiva nella fase 2
Lasso di tempo: Fino a circa 29 mesi
La valutazione della risposta si è basata sui criteri di risposta MDS 2006 dell'International Working Group (IWG), con la risposta complessiva calcolata come numero di partecipanti con risposta completa+risposta parziale+risposta completa midollare+miglioramento ematologico (CR+PR+mCR+HI).
Fino a circa 29 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Area sotto la curva concentrazione/tempo della cedazuridina (E7727) e dell'epimero della cedazuridina
Lasso di tempo: A intervalli di tempo specificati da 0 a 24 ore dopo la somministrazione
L'AUC è una misura della concentrazione plasmatica del farmaco nel tempo (AUC0-8). I parametri PK sono riportati per la fase di incremento della dose per coorte nella Fase 1 e per le fasi di conferma della dose e combinazione a dose fissa nella Fase 2.
A intervalli di tempo specificati da 0 a 24 ore dopo la somministrazione
Concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax) di cedazuridina (E7727) e epimero di cedazuridina
Lasso di tempo: A intervalli di tempo specifici da 0 a 24 ore dopo la somministrazione
Cmax è la concentrazione plasmatica massima osservata. I parametri PK sono riportati per la fase di incremento della dose per coorte nella Fase 1 e per le fasi di conferma della dose e combinazione a dose fissa nella Fase 2.
A intervalli di tempo specifici da 0 a 24 ore dopo la somministrazione
Tempo alla massima concentrazione plasmatica osservata (Tmax) di cedazuridina (E7727) e epimero di cedazuridina
Lasso di tempo: A intervalli di tempo specifici da 0 a 24 ore dopo la somministrazione
Tmax è il tempo alla massima concentrazione plasmatica osservata. I parametri farmacocinetici sono riportati per la fase di incremento della dose per coorte nella Fase 1 e per le fasi di conferma della dose e combinazione a dose fissa nella Fase 2.
A intervalli di tempo specifici da 0 a 24 ore dopo la somministrazione
Concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax) di Decitabina
Lasso di tempo: A intervalli di tempo specifici da 0 a 24 ore dopo la somministrazione
Cmax è la concentrazione plasmatica massima osservata. I parametri farmacocinetici per la decitabina plasmatica sono riportati per la fase di incremento della dose per coorte nella Fase 1 e per le fasi di conferma della dose e combinazione a dose fissa nella Fase 2.
A intervalli di tempo specifici da 0 a 24 ore dopo la somministrazione
Tempo alla massima concentrazione plasmatica osservata (Tmax) di decitabina nella fase 2
Lasso di tempo: A intervalli di tempo specifici da 0 a 24 ore dopo la somministrazione
Tmax è il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima per la decitabina. I parametri farmacocinetici per la decitabina plasmatica sono riportati per le fasi di conferma della dose e di combinazione a dose fissa.
A intervalli di tempo specifici da 0 a 24 ore dopo la somministrazione
Durata della risposta completa nella fase 1
Lasso di tempo: Fino a 32 mesi
La durata della risposta (in numero di giorni) è stata calcolata dalla prima volta in cui è stata osservata la risposta fino al momento della ricaduta o all'ultimo momento nello studio.
Fino a 32 mesi
Durata della risposta completa nella fase 2 - Stima di Kaplan-Meier
Lasso di tempo: Fino a circa 29 mesi
La durata della risposta (in numero di giorni) è stata calcolata dalla prima volta in cui è stata osservata la risposta fino al momento della ricaduta o all'ultimo momento nello studio. Viene mostrata la stima di Kaplan-Meier per la risposta completa.
Fino a circa 29 mesi
Media massima %LINE Demetilazione nella fase 1
Lasso di tempo: Pre-dose al giorno 28 nel corso 2 (28 giorni per ciclo)
Diminuzione media massima % della demetilazione dell'elemento nucleare lungo interspread-1 (LINE-1) rispetto al basale dopo decitabina orale + cedazuridina (E7727) o ASTX727 rispetto a decitabina IV 20 mg/m^2 nella fase di aumento della dose.
Pre-dose al giorno 28 nel corso 2 (28 giorni per ciclo)
Numero di partecipanti con risposta complessiva nella fase 1
Lasso di tempo: Fino a 32 mesi
La valutazione della risposta si è basata sui criteri di risposta MDS dell'International Working Group 2006, con la risposta complessiva calcolata come numero di partecipanti con risposta completa+risposta parziale+risposta completa midollare+miglioramento ematologico (CR+PR+mCR+HI).
Fino a 32 mesi
Numero di partecipanti con eventi avversi
Lasso di tempo: Fino a 5 anni
Numero di partecipanti con qualsiasi evento avverso emergente dal trattamento (AE) e qualsiasi evento avverso di grado ≥3 utilizzando Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.0.
Fino a 5 anni
Numero di partecipanti con miglioramento ematologico
Lasso di tempo: Fino a 32 mesi
Il miglioramento ematologico è stato calcolato come definito dai criteri di risposta MDS 2006 dell'IWG.
Fino a 32 mesi
Numero di partecipanti con indipendenza trasfusionale
Lasso di tempo: Fino a 32 mesi
L'indipendenza dalle trasfusioni è stata calcolata in base al numero di partecipanti dipendenti dalle trasfusioni al basale che non hanno ricevuto trasfusioni di globuli rossi o piastrine per 56 giorni consecutivi o più dopo il trattamento.
Fino a 32 mesi
Numero di partecipanti per raggiungere la leucemia mieloide acuta (AML) o la morte
Lasso di tempo: Fino a 32 mesi
Numero di partecipanti per raggiungere l'evento (LMA o decesso), in cui il tempo per raggiungere l'AML è stato calcolato come il numero di giorni dal giorno in cui il partecipante ha ricevuto la prima dose di decitabina IV, decitabina orale + E7727 o la compressa FDC alla data del decesso o la data della progressione della MDS in AML come definito da ≥20% di blasti nel midollo osseo o nel sangue periferico utilizzando la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità. Il tempo all'AML o alla morte è stato censurato nell'ultima data di contatto se un partecipante è stato perso per il follow-up prima di raggiungere un endpoint time-to-event.
Fino a 32 mesi
Numero di partecipanti con sopravvivenza complessiva
Lasso di tempo: Fino a 32 mesi
La sopravvivenza globale è stata definita come il numero di giorni dal giorno in cui il partecipante ha ricevuto la prima dose di decitabina IV, decitabina orale + E7727 o la compressa FDC fino alla data del decesso, indipendentemente dalla causa.
Fino a 32 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Astex Pharmaceuticals, Inc.

Investigatori

  • Direttore dello studio: Mohammad Azab, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.
  • Cattedra di studio: James Lowder, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

28 ottobre 2014

Completamento primario (Effettivo)

5 giugno 2018

Completamento dello studio (Effettivo)

4 dicembre 2019

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

20 marzo 2014

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

1 aprile 2014

Primo Inserito (Stimato)

4 aprile 2014

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

27 agosto 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

31 luglio 2024

Ultimo verificato

1 luglio 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • ASTX727-01

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

INDECISO

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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