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Escalada de dosis guiada por farmacocinética y confirmación de dosis con decitabina oral e inhibidor de citidina desaminasa oral (CDAi) en pacientes con síndromes mielodisplásicos (MDS)

1 de diciembre de 2020 actualizado por: Astex Pharmaceuticals, Inc.

Estudio fase 1-2 de confirmación de dosis y aumento de dosis guiado por farmacocinética de ASTX727, una combinación del inhibidor de citidina desaminasa oral (CDAi) E7727 con decitabina oral en sujetos con síndromes mielodisplásicos (MDS)

Este primer estudio abierto de 3 etapas en humanos evaluó la seguridad y la farmacocinética de ASTX727, y también determinó la dosis para etapas posteriores.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

El ensayo se diseñó para definir las dosis diarias de los componentes individuales (cedazuridina [E7727] o decitabina) de modo que la exposición a decitabina después de la administración oral fuera comparable a la exposición después de la decitabina IV a la dosis diaria aprobada de 20 mg/m^2. El principal objetivo de las Fases 1 y 2 fue establecer y confirmar las dosis de los 2 componentes que se utilizarán en el producto final de combinación de dosis fija (FDC) (ASTX727) utilizando principalmente la farmacocinética y la farmacodinámica como criterios de valoración.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

130

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Canadá
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Canadá, T6G 2G3
        • University of Alberta Hospital
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Center
      • Toronto, Ontario, Canadá, M4N 3M5
        • Sunnybrook Health Sciences Centre, Odette Cancer Centre
    • Quebec
      • Montréal, Quebec, Canadá, H1T 2M4
        • Hopital Maisonneuve-Rosemont
  • Estados Unidos
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85054
        • Mayo Clinic
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90024
        • University of Southern California
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
        • University of Chicago
    • Indiana
      • Lafayette, Indiana, Estados Unidos, 47905
        • Horizon Oncology
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21231
        • Johns Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Estados Unidos, 07601
        • John Theurer Cancer Center/ Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Buffalo, New York, Estados Unidos, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York, New York, Estados Unidos, 10021
        • Weill Cornell Medical College - New York Presbyterian Hospital
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
        • Vanderbilt Ingram Cancer Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • M. D. Anderson
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Sistema internacional de puntuación de pronóstico (IPSS) MDS de riesgo bajo, intermedio -1, intermedio-2 o alto (incluida la leucemia mielomonocítica crónica; CMML) en escalada de dosis y confirmación de dosis-aleatorización; solo MDS de riesgo intermedio-2 o alto en la etiqueta abierta de confirmación de dosis
  • Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 a 2
  • Sin cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  • Sin quimioterapia citotóxica dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio
  • Capaz de tragar pastillas

Criterio de exclusión:

  • Tratamiento previo con 2 o más cursos de decitabina (todas las etapas) o azacitidina (solo etapa de confirmación de dosis)
  • Tratamiento con terapia en investigación dentro de las 2 semanas del tratamiento del estudio
  • Enfermedad(es) médica(s) no controlada(s) o infección activa no controlada
  • Diagnosticado con leucemia mieloide aguda (LMA)
  • Úlcera gástrica o duodenal activa no controlada
  • Antecedentes conocidos de VIH o hepatitis C o B

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Fase 1 Escalada de dosis
A la cohorte inicial se le administró 40 mg de cedazuridina por vía oral y 20 mg de decitabina por vía oral. Los participantes se inscribieron en cohortes sucesivas en las que se varió la dosis oral de cedazuridina o decitabina en el Día 2 del Curso 1 hasta el Día 5 del Curso 1 para compararla con una dosis única de decitabina IV a 20 mg/m^2 administrada el Día 1 por vía IV continua. infusión durante 1 hora (28 días por curso).
Droga: Escalada de dosis ASTX727
Producto de investigación oral y decitabina IV aprobada
Otros nombres:
  • cedazuridina (E7727)
  • decitabina oral
  • Decitabina IV
Experimental: Confirmación de dosis de fase 2
Los participantes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir cápsulas de cedazuridina oral (E7727) (100 mg) + decitabina (35 mg) Dailyx5 en el Ciclo 1 seguido de decitabina IV (20 mg/m^2) Dailyx5 en el Ciclo 2 (28 días por curso) o al revés. En ciclos ≥ 3, los participantes recibieron cápsulas de cedazuridina y decitabina Dailyx5 en ciclos de 28 días hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, retiro del consentimiento o retiro del estudio.
Droga: Confirmación de dosis ASTX727
Diseño cruzado de aleatorización para los cursos 1 y 2
Otros nombres:
  • Decitabina IV
  • ASTX727 oral (combinación de E7727 oral y decitabina oral)
Experimental: Combinación de dosis fija de fase 2
Los participantes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir el comprimido de combinación de dosis fija (FDC) (100 mg de cedazuridina (E7727)/35 mg de decitabina) Dailyx5 en el Ciclo 1 seguido de IV decitabina (20 mg/m^2) Dailyx5 en el Curso 2 (28 días por curso) o al contrario. En ciclos ≥ 3, todos los participantes recibieron el comprimido de FDC Dailyx5 en ciclos de 28 días hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, retiro del consentimiento o retiro del estudio.
Droga: Combinación de dosis fija ASTX727
Producto en investigación de dosis fija
Otros nombres:
  • ASTX727 oral (combinación de E7727 oral y decitabina oral)

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Área media de decitabina bajo la curva de concentración versus tiempo (AUC0-t) el día 5 por cohorte en la fase 1
Periodo de tiempo: Dia 5
AUC0-t media de decitabina oral administrada con cedazuridina (E7727) después de una infusión de 20 mg/m^2 de decitabina IV el día 5. Las AUC se calcularon mediante el método lineal ascendente/descendente utilizando los valores medidos de concentración-tiempo por encima del BQL (por debajo de el límite de cuantificación).
Dia 5
Relación del área media de decitabina bajo la concentración plasmática frente a la curva de tiempo (AUC0-t de 5 días) en la fase 2
Periodo de tiempo: Pre-dosis al Día 5
Cociente del AUC a los 5 días de decitabina después de una infusión IV de 20 mg/m^2 de decitabina frente a la administración oral concomitante de decitabina + cedazuridina (E7727) o ASTX727 en las etapas de combinación de dosis y combinación de dosis fija, respectivamente. AUC0-t (el área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta el momento de la última (última) concentración cuantificable (Ct)) por dosis/cohorte y ciclo/días se utilizó para estimar el AUC0-t acumulativo de decitabina en 5 días exposiciones.
Pre-dosis al Día 5
Número de participantes con toxicidad limitante de la dosis en la fase 1
Periodo de tiempo: Hasta el Día 28 en el Curso 1 (28 días por curso)
Número de participantes con toxicidades limitantes de la dosis (DLT) especificadas en el protocolo en la etapa de aumento de la dosis. Las DLT se definieron utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos Versión 4.0 (CTCAEv4.0), específicamente ≥ Toxicidad no hematológica de grado 3 (excepto náuseas, vómitos o diarrea de grado 3 que se pueden controlar con antieméticos o terapia óptima o relacionados con una enfermedad subyacente o progresión de la enfermedad), pruebas de laboratorio específicas de grado 3, trombocitopenia prolongada de grado 4 relacionada o neutropenia que no estaba presente antes de la dosificación, que no se resuelve dentro de los 14 días y que no está relacionada con una enfermedad subyacente ni con ninguna toxicidad relacionada con el tratamiento del estudio que provoque retrasos en el tratamiento de más de 4 semanas después del día 28.
Hasta el Día 28 en el Curso 1 (28 días por curso)
Media Máxima %LINE Desmetilación en Fase 2
Periodo de tiempo: Pre-dosis al Día 28 en el Curso 2 (28 días por curso)
% máximo medio de desmetilación del elemento nuclear-1 (LINE-1) interpropagado largo después de decitabina oral + cedazuridina (E7727) o ASTX727 (Curso 1 o Ciclo 2 - Tratamiento) en comparación con decitabina IV 20 mg/m^2 (Curso 1 o Ciclo 2 - Decitabina IV) en las etapas de confirmación de dosis y combinación de dosis fija, respectivamente. Media de mínimos cuadrados del cambio de metilación %LINE-1 máximo desde el valor inicial.
Pre-dosis al Día 28 en el Curso 2 (28 días por curso)
Número de participantes con respuesta general en la fase 2
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 29 meses
La evaluación de la respuesta se basó en los Criterios de respuesta de SMD de 2006 del Grupo de trabajo internacional (IWG), con la respuesta general calculada como el número de participantes con respuesta completa+respuesta parcial+respuesta completa de la médula+mejoría hematológica (CR+PR+mCR+HI).
Hasta aproximadamente 29 meses

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Área bajo la curva de concentración versus tiempo de cedazuridine (E7727) y cedazuridine-epimer
Periodo de tiempo: En puntos de tiempo especificados de 0 a 24 horas después de la dosis
El AUC es una medida de la concentración plasmática del fármaco a lo largo del tiempo (AUC0-8). Los parámetros farmacocinéticos se informan para la etapa de aumento de dosis por cohorte en la Fase 1 y las etapas de confirmación de dosis y combinación de dosis fija en la Fase 2.
En puntos de tiempo especificados de 0 a 24 horas después de la dosis
Concentración plasmática máxima observada (Cmax) de cedazuridina (E7727) y cedazuridina-epímero
Periodo de tiempo: En puntos de tiempo específicos de 0 a 24 horas después de la dosis
Cmax es la concentración plasmática máxima observada. Los parámetros farmacocinéticos se informan para la etapa de aumento de dosis por cohorte en la Fase 1 y las etapas de confirmación de dosis y combinación de dosis fija en la Fase 2.
En puntos de tiempo específicos de 0 a 24 horas después de la dosis
Tiempo hasta la concentración plasmática máxima observada (Tmax) de cedazuridina (E7727) y cedazuridina-epímero
Periodo de tiempo: En puntos de tiempo específicos de 0 a 24 horas después de la dosis
Tmax es el tiempo hasta la concentración plasmática máxima observada. Los parámetros farmacocinéticos se informan para la etapa de aumento de dosis por cohorte en la Fase 1 y las etapas de confirmación de dosis y combinación de dosis fija en la Fase 2.
En puntos de tiempo específicos de 0 a 24 horas después de la dosis
Concentración plasmática máxima observada (Cmax) de decitabina
Periodo de tiempo: En puntos de tiempo específicos de 0 a 24 horas después de la dosis
Cmax es la concentración plasmática máxima observada. Los parámetros farmacocinéticos para la decitabina plasmática se informan para la etapa de aumento de dosis por cohorte en la Fase 1 y las etapas de confirmación de dosis y combinación de dosis fija en la Fase 2.
En puntos de tiempo específicos de 0 a 24 horas después de la dosis
Tiempo hasta la concentración plasmática máxima observada (Tmax) de decitabina en la fase 2
Periodo de tiempo: En puntos de tiempo específicos de 0 a 24 horas después de la dosis
Tmax es el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima de decitabina. Los parámetros farmacocinéticos para la decitabina en plasma se informan para las etapas de confirmación de dosis y combinación de dosis fija.
En puntos de tiempo específicos de 0 a 24 horas después de la dosis
Duración de la respuesta completa en la fase 1
Periodo de tiempo: Hasta 32 Meses
La duración de la respuesta (en número de días) se calculó desde la primera vez que se observó la respuesta hasta el momento de la recaída o el último momento del estudio.
Hasta 32 Meses
Duración de la respuesta completa en la fase 2: estimación de Kaplan-Meier
Periodo de tiempo: Hasta aproximadamente 29 meses
La duración de la respuesta (en número de días) se calculó desde la primera vez que se observó la respuesta hasta el momento de la recaída o el último momento del estudio. Se muestra la estimación de Kaplan-Meier para la respuesta completa.
Hasta aproximadamente 29 meses
Media Máxima %LINE Desmetilación en Fase 1
Periodo de tiempo: Pre-dosis al Día 28 en el Curso 2 (28 días por curso)
Disminución media máxima del porcentaje de desmetilación del elemento nuclear 1 (LINE-1) interpropagado largo desde el inicio después de decitabina oral + cedazuridina (E7727) o ASTX727 en comparación con decitabina IV 20 mg/m^2 en la etapa de aumento de la dosis.
Pre-dosis al Día 28 en el Curso 2 (28 días por curso)
Número de participantes con respuesta general en la fase 1
Periodo de tiempo: Hasta 32 meses
La evaluación de la respuesta se basó en los Criterios de respuesta de SMD de 2006 del Grupo de Trabajo Internacional, con la respuesta general calculada como el número de participantes con respuesta completa+respuesta parcial+respuesta completa de la médula+mejoría hematológica (CR+PR+mCR+HI).
Hasta 32 meses
Número de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: Hasta 5 años
Número de participantes con cualquier evento adverso (AE) emergente del tratamiento y cualquier AE clasificado ≥3 utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 4.0.
Hasta 5 años
Número de participantes con mejoría hematológica
Periodo de tiempo: Hasta 32 meses
La mejora hematológica se calculó según lo definido por los criterios de respuesta de MDS de IWG 2006.
Hasta 32 meses
Número de participantes con independencia transfusional
Periodo de tiempo: Hasta 32 meses
La independencia de las transfusiones se calculó en función del número de participantes dependientes de transfusiones al inicio que no recibieron transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas durante 56 días consecutivos o más después del tratamiento.
Hasta 32 meses
Número de participantes para alcanzar la leucemia mieloide aguda (LMA) o la muerte
Periodo de tiempo: Hasta 32 meses
Número de participantes para llegar al evento (AML o muerte), donde el tiempo para llegar a AML se calculó como el número de días desde el día en que el participante recibió la primera dosis de decitabina IV, decitabina oral + E7727 o la tableta FDC hasta la fecha de muerte o la fecha de progresión del SMD a AML según lo definido por ≥20 % de blastos en la médula ósea o sangre periférica utilizando la clasificación de la Organización Mundial de la Salud. El tiempo hasta la LMA o la muerte se censuró en la última fecha de contacto si un participante se perdió durante el seguimiento antes de alcanzar el punto final del tiempo hasta el evento.
Hasta 32 meses
Número de participantes con supervivencia general
Periodo de tiempo: Hasta 32 meses
La supervivencia general se definió como el número de días desde el día en que el participante recibió la primera dosis de decitabina IV, decitabina oral + E7727 o la tableta de FDC hasta la fecha de la muerte, independientemente de la causa.
Hasta 32 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Astex Pharmaceuticals, Inc.

Investigadores

  • Director de estudio: Mohammad Azab, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.
  • Silla de estudio: James Lowder, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

28 de octubre de 2014

Finalización primaria (Actual)

5 de junio de 2018

Finalización del estudio (Actual)

4 de diciembre de 2019

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

20 de marzo de 2014

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

1 de abril de 2014

Publicado por primera vez (Estimar)

4 de abril de 2014

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

23 de diciembre de 2020

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

1 de diciembre de 2020

Última verificación

1 de diciembre de 2020

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • ASTX727-01

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

INDECISO

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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