Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Farmakokinetyczne zwiększanie dawki i potwierdzenie dawki za pomocą doustnej decytabiny i doustnego inhibitora deaminazy cytydynowej (CDAi) u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS)

31 lipca 2024 zaktualizowane przez: Astex Pharmaceuticals, Inc.

Badanie farmakokinetyczne fazy 1-2 ze zwiększaniem dawki i potwierdzeniem dawki ASTX727, kombinacji doustnego inhibitora deaminazy cytydynowej (CDAi) E7727 z doustną decytabiną u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS)

W tym pierwszym 3-etapowym, otwartym badaniu z udziałem ludzi oceniono bezpieczeństwo i farmakokinetykę ASTX727, a także określono dawkę dla późniejszych etapów.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Badanie zaprojektowano w celu określenia dziennych dawek poszczególnych składników (cedazurydyny [E7727] lub decytabiny), tak aby ekspozycja na decytabinę po podaniu doustnym była porównywalna z ekspozycją po podaniu decytabiny dożylnie w zatwierdzonej dawce dziennej 20 mg/m2. Głównym celem fazy 1 i 2 było ustalenie i potwierdzenie dawek 2 składników, które mają być użyte w końcowym produkcie złożonym o ustalonej dawce (FDC) (ASTX727), wykorzystując głównie farmakokinetykę i farmakodynamikę jako punkty końcowe.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

130

Faza

  • Faza 2
  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Kanada
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Kanada, T6G 2G3
        • University of Alberta Hospital
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Center
      • Toronto, Ontario, Kanada, M4N 3M5
        • Sunnybrook Health Sciences Centre, Odette Cancer Centre
    • Quebec
      • Montréal, Quebec, Kanada, H1T 2M4
        • Hopital Maisonneuve-Rosemont
  • Stany Zjednoczone
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Stany Zjednoczone, 85054
        • Mayo Clinic
    • California
      • Los Angeles, California, Stany Zjednoczone, 90024
        • University of Southern California
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Stany Zjednoczone, 60637
        • University of Chicago
    • Indiana
      • Lafayette, Indiana, Stany Zjednoczone, 47905
        • Horizon Oncology
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Stany Zjednoczone, 21231
        • Johns Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stany Zjednoczone, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Stany Zjednoczone, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Stany Zjednoczone, 07601
        • John Theurer Cancer Center/ Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Buffalo, New York, Stany Zjednoczone, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York, New York, Stany Zjednoczone, 10021
        • Weill Cornell Medical College - New York Presbyterian Hospital
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Stany Zjednoczone, 37232
        • Vanderbilt Ingram Cancer Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Stany Zjednoczone, 77030
        • M. D. Anderson
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Stany Zjednoczone, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • International Prognostic Scoring System (IPSS) niskiego, pośredniego -1, pośredniego -2 lub wysokiego ryzyka MDS (w tym przewlekłej białaczki mielomonocytowej; CMML) w eskalacji dawki i potwierdzeniu dawki - randomizacji; tylko pośrednie-2 lub MDS wysokiego ryzyka w potwierdzeniu dawki-otwartej etykiecie
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 do 2
  • Żadnej poważnej operacji w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
  • Brak chemioterapii cytotoksycznej w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania
  • Potrafi połykać tabletki

Kryteria wyłączenia:

  • Wcześniejsze leczenie 2 lub więcej kursami decytabiny (wszystkie etapy) lub azacytydyny (tylko etap potwierdzenia dawki)
  • Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 2 tygodni leczenia badanym lekiem
  • Niekontrolowana choroba medyczna lub aktywna, niekontrolowana infekcja
  • Zdiagnozowano ostrą białaczkę szpikową (AML)
  • Aktywny niekontrolowany wrzód żołądka lub dwunastnicy
  • Znana historia HIV lub wirusowego zapalenia wątroby typu C lub B

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Zadanie sekwencyjne
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Zwiększanie dawki fazy 1
Kohorcie wyjściowej podano doustnie 40 mg cedazurydyny i 20 mg decytabiny doustnie. Uczestników włączono do kolejnych kohort, w których dawkę doustną cedazurydyny lub decytabiny zmieniano w kursie 1, od dnia 2 do dnia 5, w celu porównania z pojedynczą dawką decytabiny dożylnej w dawce 20 mg/m²2 podawanej w dniu 1 przez ciągłe dożylne infuzja przez 1 godzinę (28 dni na kurs).
Lek: ASTX727 Eskalacja dawki
Badany produkt doustny i zatwierdzona dożylna decytabina
Inne nazwy:
  • cedazurydyna (E7727)
  • doustna decytabina
  • IV decytabina
Eksperymentalny: Potwierdzenie dawki fazy 2
Uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup otrzymujących doustnie cedazurydynę (E7727) (100 mg) + decytabinę (35 mg) kapsułki dzienniex5 w kursie 1, a następnie dożylnie decytabinę (20 mg/m2) codzienniex5 w kursie 2 (28 dni na kurs) lub odwrotnie. W kursach ≥ 3 uczestnicy otrzymywali kapsułki cedazurydyny i decytabiny Dailyx5 w 28-dniowych kursach, aż do progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, wycofania zgody lub wycofania się z badania.
Lek: ASTX727 Potwierdzenie dawki
Randomizacja krzyżowa dla kursów 1 i 2
Inne nazwy:
  • IV decytabina
  • ASTX727 doustnie (połączenie doustnego E7727 i doustnej decytabiny)
Eksperymentalny: Faza 2 Połączenie ustalonej dawki
Uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup otrzymujących tabletkę o ustalonej dawce (FDC) (100 mg cedazurydyny (E7727)/35 mg decytabiny) codzienniex5 w kursie 1, a następnie dożylnie decytabinę (20 mg/m2) codzienniex5 w Kursie 2 (28 dni na kurs) lub odwrotnie. W kursach ≥ 3 wszyscy uczestnicy otrzymywali tabletkę FDC Dailyx5 w 28-dniowych kursach, aż do progresji choroby, niedopuszczalnej toksyczności, wycofania zgody lub wycofania się z badania.
Lek: ASTX727 Kombinacja stałej dawki
Badany produkt o ustalonej dawce
Inne nazwy:
  • ASTX727 doustnie (połączenie doustnego E7727 i doustnej decytabiny)

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Średnia powierzchnia decytabiny pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC0-t) w dniu 5 według kohorty w fazie 1
Ramy czasowe: Dzień 5
Średnie AUC0-t doustnej decytabiny podanej z cedazurydyną (E7727) po dożylnym wlewie decytabiny 20 mg/m^2 w dniu 5. AUC obliczono metodą liniową w górę/log w dół, stosując zmierzone wartości stężenie-czas powyżej BQL (poniżej granica kwantyfikacji).
Dzień 5
Stosunek średniego pola powierzchni decytabiny pod stężeniem w osoczu do krzywej czasu (5-dniowy AUC0-t) w fazie 2
Ramy czasowe: Przed dawkowaniem do dnia 5
Stosunek AUC dla decytabiny po 5 dniach po dożylnym wlewie decytabiny 20 mg/m2 w porównaniu z równoczesnym doustnym podaniem decytabiny + cedazurydyny (E7727) lub ASTX727, odpowiednio w fazie leczenia skojarzonego i leczenia skojarzonego w ustalonej dawce. AUC0-t (pole pod krzywą stężenie-czas od czasu zero do czasu ostatniego (tostatniego) oznaczalnego ilościowo stężenia (Ct)) według dawki/kohorty i cyklu/dni wykorzystano do oszacowania skumulowanego 5-dniowego AUC0-t dla decytabiny ekspozycje.
Przed dawkowaniem do dnia 5
Liczba uczestników z toksycznością ograniczającą dawkę w fazie 1
Ramy czasowe: Do dnia 28 w kursie 1 (28 dni na kurs)
Liczba uczestników z określoną w protokole toksycznością ograniczającą dawkę (DLT) na etapie zwiększania dawki. DLT zostały zdefiniowane przy użyciu Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTCAEv4.0), w szczególności toksyczność niehematologiczna ≥ 3. stopnia (z wyjątkiem nudności, wymiotów lub biegunki 3. stopnia, które można opanować lekami przeciwwymiotnymi lub optymalną terapią lub które są związane z chorobą podstawową lub postępem choroby), swoiste testy laboratoryjne 3. stopnia, związana z tym przedłużająca się małopłytkowość 4. stopnia lub neutropenii, która nie występowała przed podaniem dawki, nie ustępuje w ciągu 14 dni i nie jest związana z chorobą podstawową lub jakąkolwiek toksycznością związaną z badanym lekiem, która powoduje opóźnienie leczenia o > 4 tygodnie po dniu 28.
Do dnia 28 w kursie 1 (28 dni na kurs)
Średnia maksymalna %LINE Demetylacja w fazie 2
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki do dnia 28 w Kursie 2 (28 dni na kurs)
Średni maksymalny % demetylacji pierwiastka jądrowego-1 o długim rozproszeniu (LINIA-1) po doustnym podaniu decytabiny + cedazurydyny (E7727) lub ASTX727 (kurs 1 lub kurs 2 – leczenie) w porównaniu z decytabiną dożylną 20 mg/m2 (kurs 1 lub kurs 2) - decytabina dożylna) odpowiednio na etapie potwierdzania dawki i na etapie leczenia skojarzonego ustaloną dawką. Średnia najmniejszych kwadratów maksymalnej zmiany metylacji %LINE-1 od linii bazowej.
Przed podaniem dawki do dnia 28 w Kursie 2 (28 dni na kurs)
Liczba uczestników z ogólną odpowiedzią w fazie 2
Ramy czasowe: Do około 29 miesięcy
Ocenę odpowiedzi oparto na Kryteriach odpowiedzi MDS International Working Group (IWG) 2006, z całkowitą odpowiedzią obliczoną jako liczba uczestników z całkowitą odpowiedzią + częściową odpowiedzią + całkowitą odpowiedzią szpiku + poprawą hematologiczną (CR+PR+mCR+HI).
Do około 29 miesięcy

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu cedazurydyny (E7727) i epimeru cedazurydyny
Ramy czasowe: W określonych punktach czasowych od 0 do 24 godzin po podaniu
AUC jest miarą stężenia leku w osoczu w czasie (AUC0-8). Parametry farmakokinetyczne są zgłaszane dla etapu zwiększania dawki według kohorty w fazie 1 oraz dla etapu potwierdzenia dawki i etapu leczenia skojarzonego ustaloną dawką w fazie 2.
W określonych punktach czasowych od 0 do 24 godzin po podaniu
Maksymalne obserwowane stężenie w osoczu (Cmax) cedazurydyny (E7727) i epimeru cedazurydyny
Ramy czasowe: W określonych punktach czasowych od 0 do 24 godzin po podaniu
Cmax to maksymalne zaobserwowane stężenie w osoczu. Parametry farmakokinetyczne są zgłaszane dla etapu zwiększania dawki według kohorty w fazie 1 oraz dla etapu potwierdzenia dawki i etapu leczenia skojarzonego ustaloną dawką w fazie 2.
W określonych punktach czasowych od 0 do 24 godzin po podaniu
Czas do maksymalnego obserwowanego stężenia w osoczu (Tmax) cedazurydyny (E7727) i epimeru cedazurydyny
Ramy czasowe: W określonych punktach czasowych od 0 do 24 godzin po podaniu
Tmax to czas do maksymalnego zaobserwowanego stężenia w osoczu. Parametry farmakokinetyczne podano dla etapu zwiększania dawki według kohorty w fazie 1 oraz dla etapu potwierdzenia dawki i etapu leczenia skojarzonego ustaloną dawką w fazie 2.
W określonych punktach czasowych od 0 do 24 godzin po podaniu
Maksymalne obserwowane stężenie decytabiny w osoczu (Cmax).
Ramy czasowe: W określonych punktach czasowych od 0 do 24 godzin po podaniu
Cmax to maksymalne zaobserwowane stężenie w osoczu. Parametry farmakokinetyczne decytabiny w osoczu podano dla etapu zwiększania dawki w podziale na kohorty w fazie 1 oraz etapów potwierdzenia dawki i leczenia skojarzonego ustaloną dawką w fazie 2.
W określonych punktach czasowych od 0 do 24 godzin po podaniu
Czas do maksymalnego obserwowanego stężenia decytabiny w osoczu (Tmax) w fazie 2
Ramy czasowe: W określonych punktach czasowych od 0 do 24 godzin po podaniu
Tmax to czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia decytabiny w osoczu. Parametry farmakokinetyczne decytabiny w osoczu podano dla etapu potwierdzania dawki i leczenia skojarzonego z ustaloną dawką.
W określonych punktach czasowych od 0 do 24 godzin po podaniu
Czas trwania całkowitej odpowiedzi w fazie 1
Ramy czasowe: Do 32 miesięcy
Czas trwania odpowiedzi (w liczbie dni) obliczono od momentu zaobserwowania odpowiedzi po raz pierwszy do czasu nawrotu lub ostatniego punktu czasowego w badaniu.
Do 32 miesięcy
Czas trwania pełnej odpowiedzi w fazie 2 — oszacowanie Kaplana-Meiera
Ramy czasowe: Do około 29 miesięcy
Czas trwania odpowiedzi (w liczbie dni) obliczono od momentu zaobserwowania odpowiedzi po raz pierwszy do czasu nawrotu lub ostatniego punktu czasowego w badaniu. Pokazano oszacowanie Kaplana-Meiera dla pełnej odpowiedzi.
Do około 29 miesięcy
Średnia maksymalna %LINE Demetylacja w fazie 1
Ramy czasowe: Przed podaniem dawki do dnia 28 w Kursie 2 (28 dni na kurs)
Średnie maksymalne % zmniejszenia demetylacji pierwiastka jądrowego-1 (LINIA-1) w stosunku do wartości wyjściowych po doustnym podaniu decytabiny + cedazurydyny (E7727) lub ASTX727 w porównaniu z dożylnym podaniem decytabiny 20 mg/m2 na etapie zwiększania dawki.
Przed podaniem dawki do dnia 28 w Kursie 2 (28 dni na kurs)
Liczba uczestników z ogólną odpowiedzią w fazie 1
Ramy czasowe: Do 32 miesięcy
Ocenę odpowiedzi oparto na Kryteriach odpowiedzi MDS International Working Group 2006, z całkowitą odpowiedzią obliczoną jako liczba uczestników z całkowitą odpowiedzią + częściową odpowiedzią + całkowitą odpowiedzią szpiku + poprawą hematologiczną (CR+PR+mCR+HI).
Do 32 miesięcy
Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi
Ramy czasowe: Do 5 lat
Liczba uczestników, u których wystąpiło jakiekolwiek zdarzenie niepożądane związane z leczeniem i każde zdarzenie niepożądane ocenione na ≥3 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w wersji 4.0.
Do 5 lat
Liczba uczestników z poprawą hematologiczną
Ramy czasowe: Do 32 miesięcy
Poprawę hematologiczną obliczono zgodnie z kryteriami odpowiedzi MDS IWG 2006.
Do 32 miesięcy
Liczba uczestników z niezależnością od transfuzji
Ramy czasowe: Do 32 miesięcy
Niezależność od transfuzji obliczono na podstawie liczby uczestników zależnych od transfuzji na początku badania, którzy nie mieli transfuzji krwinek czerwonych lub płytek krwi przez 56 kolejnych dni lub dłużej po leczeniu.
Do 32 miesięcy
Liczba uczestników do osiągnięcia ostrej białaczki szpikowej (AML) lub śmierci
Ramy czasowe: Do 32 miesięcy
Liczba uczestników do osiągnięcia zdarzenia (AML lub zgon), gdzie czas do osiągnięcia AML obliczono jako liczbę dni od dnia otrzymania przez uczestnika pierwszej dawki decytabiny IV, decytabiny doustnej + E7727 lub tabletki FDC do daty zgonu lub data progresji MDS do AML określona przez ≥20% blastów w szpiku kostnym lub krwi obwodowej według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia. Czas do AML lub śmierci został ocenzurowany w ostatnim dniu kontaktu, jeśli uczestnik został utracony w celu obserwacji przed osiągnięciem punktu końcowego czasu do zdarzenia.
Do 32 miesięcy
Liczba uczestników z całkowitym przeżyciem
Ramy czasowe: Do 32 miesięcy
Całkowite przeżycie zdefiniowano jako liczbę dni od dnia, w którym uczestnik otrzymał pierwszą dawkę decytabiny IV, decytabiny doustnej + E7727 lub tabletki FDC do daty śmierci, niezależnie od przyczyny.
Do 32 miesięcy

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Astex Pharmaceuticals, Inc.

Śledczy

  • Dyrektor Studium: Mohammad Azab, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.
  • Krzesło do nauki: James Lowder, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

28 października 2014

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

5 czerwca 2018

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

4 grudnia 2019

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

20 marca 2014

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

1 kwietnia 2014

Pierwszy wysłany (Szacowany)

4 kwietnia 2014

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

27 sierpnia 2024

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

31 lipca 2024

Ostatnia weryfikacja

1 lipca 2024

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • ASTX727-01

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIEZDECYDOWANY

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj