Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Фармакокинетическое повышение дозы и подтверждение дозы при пероральном приеме децитабина и перорального ингибитора цитидиндезаминазы (CDAi) у пациентов с миелодиспластическими синдромами (МДС)

31 июля 2024 г. обновлено: Astex Pharmaceuticals, Inc.

Фаза 1-2 фармакокинетического управляемого повышения дозы и исследования подтверждения дозы ASTX727, комбинации перорального ингибитора цитидиндезаминазы (CDAi) E7727 с пероральным децитабином у субъектов с миелодиспластическими синдромами (МДС)

В этом первом трехэтапном открытом исследовании на людях оценивали безопасность и фармакокинетику ASTX727, а также определяли дозу для более поздних стадий.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Исследование было разработано для определения суточных доз отдельных компонентов (цедазуридина [E7727] или децитабина), чтобы экспозиция децитабина после перорального введения была сопоставима с экспозицией после внутривенного введения децитабина в утвержденной суточной дозе 20 мг/м^2. Основная цель Фазы 1 и 2 состояла в том, чтобы установить и подтвердить дозы 2 компонентов, которые будут использоваться в конечном продукте комбинации с фиксированной дозой (FDC) (ASTX727), используя в основном фармакокинетику и фармакодинамику в качестве конечных точек.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

130

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Канада
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Канада, T6G 2G3
        • University of Alberta Hospital
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Канада, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Center
      • Toronto, Ontario, Канада, M4N 3M5
        • Sunnybrook Health Sciences Centre, Odette Cancer Centre
    • Quebec
      • Montréal, Quebec, Канада, H1T 2M4
        • Hopital Maisonneuve-Rosemont
  • Соединенные Штаты
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Соединенные Штаты, 85054
        • Mayo Clinic
    • California
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90024
        • University of Southern California
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60637
        • University of Chicago
    • Indiana
      • Lafayette, Indiana, Соединенные Штаты, 47905
        • Horizon Oncology
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Соединенные Штаты, 21231
        • Johns Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Соединенные Штаты, 07601
        • John Theurer Cancer Center/ Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Buffalo, New York, Соединенные Штаты, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10021
        • Weill Cornell Medical College - New York Presbyterian Hospital
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Соединенные Штаты, 37232
        • Vanderbilt Ingram Cancer Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
        • M. D. Anderson
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Соединенные Штаты, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Международная прогностическая система оценки (IPSS) МДС с низким, промежуточным -1, промежуточным -2 или высоким риском (включая хронический миеломоноцитарный лейкоз; CMML) при повышении дозы и подтверждении дозы-рандомизации; только промежуточный-2 или МДС высокого риска в подтверждении дозы-открытая этикетка
  • Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) от 0 до 2
  • Никаких серьезных хирургических вмешательств в течение 2 недель после начала исследуемого лечения.
  • Отсутствие цитотоксической химиотерапии в течение 2 недель после начала исследуемого лечения
  • Умеет глотать таблетки

Критерий исключения:

  • Предшествующее лечение 2 или более курсами децитабина (все этапы) или азацитидина (только этап подтверждения дозы)
  • Лечение исследуемой терапией в течение 2 недель после начала исследуемого лечения
  • Неконтролируемое заболевание (заболевания) или активная неконтролируемая инфекция
  • Диагностирован острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)
  • Активная неконтролируемая язва желудка или двенадцатиперстной кишки
  • Известный анамнез ВИЧ или гепатита С или В

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Фаза 1 Повышение дозы
Исходной группе вводили перорально цедазуридин 40 мг и децитабин перорально 20 мг. Участники были включены в последовательные когорты, в которых пероральная доза цедазуридина или децитабина варьировалась от курса 1, день 2 до курса 1, день 5, для сравнения с однократной дозой децитабина внутривенно в дозе 20 мг/м^2, введенной в день 1 путем непрерывного внутривенного введения. инфузия в течение 1 часа (28 дней на курс).
Лекарство: ASTX727 Повышение дозы
Исследуемый препарат для приема внутрь и одобренный децитабин для внутривенного введения
Другие имена:
  • цедазуридин (Е7727)
  • пероральный децитабин
  • В/в децитабин
Экспериментальный: Подтверждение дозы фазы 2
Участники были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема пероральных капсул цедазуридина (E7727) (100 мг) + децитабина (35 мг) ежедневно x5 в ходе 1 курса, а затем внутривенного введения децитабина (20 мг/м^2) ежедневно x5 в ходе 2 (28 дней за курс) или наоборот. В курсах ≥ 3 участники получали цедазуридин и децитабин в капсулах ежедневно x5 курсами по 28 дней до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности, отзыва согласия или выхода из исследования.
Лекарство: ASTX727 Подтверждение дозы
Рандомизированный перекрестный дизайн для курсов 1 и 2
Другие имена:
  • В/в децитабин
  • ASTX727 перорально (комбинация перорального Е7727 и перорального децитабина)
Экспериментальный: Комбинация с фиксированной дозой, фаза 2
Участники были рандомизированы в соотношении 1:1, чтобы получить либо таблетку комбинации с фиксированной дозой (FDC) (100 мг цедазуридина (E7727)/35 мг децитабина) ежедневно x5 в курсе 1 с последующим внутривенным введением децитабина (20 мг/м^2) ежедневно x5 на Курсе 2 (28 дней на курс) или наоборот. В курсах ≥ 3 все участники получали таблетку FDC Dailyx5 28-дневными курсами до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности, отзыва согласия или выхода из исследования.
Лекарство: ASTX727 Комбинация с фиксированной дозой
Исследуемый продукт с фиксированной дозой
Другие имена:
  • ASTX727 перорально (комбинация перорального Е7727 и перорального децитабина)

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Средняя площадь децитабина под кривой зависимости концентрации от времени (AUC0-t) на 5-й день по когорте в фазе 1
Временное ограничение: День 5
Среднее значение AUC0-t перорального приема децитабина с цедазуридином (E7727) после внутривенной инфузии децитабина 20 мг/м^2 на 5-й день. предел количественного определения).
День 5
Средняя площадь децитабина при зависимости концентрации в плазме от кривой времени (5-дневная AUC0-t) в фазе 2
Временное ограничение: Предварительно до дня 5
Соотношение AUC децитабина в течение 5 дней после внутривенной инфузии децитабина в дозе 20 мг/м^2 по сравнению с одновременным пероральным введением децитабина + цедазуридина (E7727) или ASTX727 на стадиях комбинации доз и комбинации фиксированных доз соответственно. Для оценки кумулятивной 5-дневной AUC0-t децитабина использовалась AUC0-t (площадь под кривой «концентрация-время» от нулевого времени до времени последней (tlast) поддающейся количественному определению концентрации (Ct)) в разбивке по дозе/группе и курсу/дням. воздействия.
Предварительно до дня 5
Количество участников с дозолимитирующей токсичностью в фазе 1
Временное ограничение: До 28 дня курса 1 (28 дней на курс)
Количество участников с указанной в протоколе дозоограничивающей токсичностью (DLT) на этапе повышения дозы. DLT были определены с использованием Общих терминологических критериев для нежелательных явлений версии 4.0 (CTCAEv4.0), в частности, негематологическая токсичность ≥ 3 степени (за исключением тошноты, рвоты или диареи 3 степени, которые контролируются противорвотными средствами или оптимальной терапией или связаны с основным заболеванием или его прогрессированием), специфические лабораторные тесты 3 степени, связанные с длительной тромбоцитопенией 4 степени или нейтропения, отсутствовавшая до введения дозы, не исчезнувшая в течение 14 дней и не связанная с основным заболеванием, или любая токсичность, связанная с исследуемым лечением, приводящая к задержке лечения более чем на 4 недели после 28-го дня.
До 28 дня курса 1 (28 дней на курс)
Среднее максимальное % LINE деметилирования в фазе 2
Временное ограничение: Предварительно до 28-го дня курса 2 (28 дней на курс)
Средний максимальный % деметилирования длинного межраспространенного ядерного элемента-1 (LINE-1) после перорального приема децитабина + цедазуридина (E7727) или ASTX727 (курс 1 или курс 2 — лечение) по сравнению с внутривенным введением децитабина 20 мг/м^2 (курс 1 или курс 2) - Децитабин в/в) на этапах подтверждения дозы и комбинированного лечения с фиксированной дозой соответственно. Наименьшие квадраты означают максимальное изменение %LINE-1 метилирования по сравнению с исходным уровнем.
Предварительно до 28-го дня курса 2 (28 дней на курс)
Количество участников с общим ответом на этапе 2
Временное ограничение: Примерно до 29 месяцев
Оценка ответа была основана на Критериях ответа МДС Международной рабочей группы (IWG) 2006 г., при этом общий ответ рассчитывался как количество участников с полным ответом + частичный ответ + полный ответ костного мозга + гематологическое улучшение (CR+PR+mCR+HI).
Примерно до 29 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Площадь под кривой зависимости концентрации от времени для цедазуридина (E7727) и цедазуридина-эпимера
Временное ограничение: В определенные моменты времени от 0 до 24 часов после введения дозы
AUC является мерой концентрации препарата в плазме с течением времени (AUC0-8). Параметры фармакокинетики сообщаются для этапа повышения дозы по когортам в фазе 1 и для этапов подтверждения дозы и комбинирования фиксированных доз в фазе 2.
В определенные моменты времени от 0 до 24 часов после введения дозы
Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmax) цедазуридина (Е7727) и цедазуридина-эпимера
Временное ограничение: В определенные моменты времени от 0 до 24 часов после введения дозы
Cmax представляет собой максимальную наблюдаемую концентрацию в плазме. Параметры фармакокинетики сообщаются для этапа повышения дозы по когортам в фазе 1 и для этапов подтверждения дозы и комбинирования фиксированных доз в фазе 2.
В определенные моменты времени от 0 до 24 часов после введения дозы
Время достижения максимальной наблюдаемой концентрации в плазме (Tmax) цедазуридина (E7727) и цедазуридина-эпимера
Временное ограничение: В определенные моменты времени от 0 до 24 часов после введения дозы
Tmax — время достижения максимальной наблюдаемой концентрации в плазме. фармакокинетические параметры сообщаются для этапа повышения дозы по когортам в фазе 1 и для этапов подтверждения дозы и комбинирования фиксированных доз в фазе 2.
В определенные моменты времени от 0 до 24 часов после введения дозы
Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmax) децитабина
Временное ограничение: В определенные моменты времени от 0 до 24 часов после введения дозы
Cmax представляет собой максимальную наблюдаемую концентрацию в плазме. Фармакокинетические параметры децитабина в плазме сообщаются для этапа повышения дозы по когортам в фазе 1 и для этапов подтверждения дозы и комбинирования фиксированных доз в фазе 2.
В определенные моменты времени от 0 до 24 часов после введения дозы
Время достижения максимальной наблюдаемой концентрации в плазме (Tmax) децитабина в фазе 2
Временное ограничение: В определенные моменты времени от 0 до 24 часов после введения дозы
Tmax — время достижения максимальной концентрации децитабина в плазме крови. Приведены фармакокинетические параметры децитабина в плазме для стадии подтверждения дозы и комбинирования с фиксированной дозой.
В определенные моменты времени от 0 до 24 часов после введения дозы
Продолжительность полного ответа в фазе 1
Временное ограничение: До 32 месяцев
Продолжительность ответа (в днях) рассчитывали от момента первого наблюдения ответа до времени рецидива или последней временной точки в исследовании.
До 32 месяцев
Продолжительность полного ответа в фазе 2 - оценка Каплана-Мейера
Временное ограничение: Примерно до 29 месяцев
Продолжительность ответа (в днях) рассчитывали от момента первого наблюдения ответа до времени рецидива или последней временной точки в исследовании. Показана оценка Каплана-Мейера для полного ответа.
Примерно до 29 месяцев
Среднее максимальное %LINE деметилирования в фазе 1
Временное ограничение: Предварительно до 28-го дня курса 2 (28 дней на курс)
Средний максимальный % деметилирования длинного межраспространенного ядерного элемента-1 (LINE-1) снижается по сравнению с исходным уровнем после перорального приема децитабина + цедазуридина (E7727) или ASTX727 по сравнению с внутривенным введением децитабина 20 мг/м^2 на этапе повышения дозы.
Предварительно до 28-го дня курса 2 (28 дней на курс)
Количество участников с общим ответом на этапе 1
Временное ограничение: До 32 месяцев
Оценка ответа была основана на критериях ответа МДС Международной рабочей группы 2006 г., при этом общий ответ рассчитывался как число участников с полным ответом + частичный ответ + полный ответ костного мозга + гематологическое улучшение (ПО+ЧО+мПО+HI).
До 32 месяцев
Количество участников с нежелательными явлениями
Временное ограничение: До 5 лет
Количество участников с любым нежелательным явлением (НЯ), возникшим на фоне лечения, и любым НЯ, оцененным ≥3 с использованием Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.0.
До 5 лет
Количество участников с гематологическим улучшением
Временное ограничение: До 32 месяцев
Гематологическое улучшение рассчитывалось в соответствии с Критериями ответа МДС IWG 2006 года.
До 32 месяцев
Количество участников с независимостью от переливания
Временное ограничение: До 32 месяцев
Независимость от трансфузии рассчитывалась на основе числа участников, зависимых от трансфузий, на исходном уровне, которым не было переливаний эритроцитов или тромбоцитов в течение 56 дней подряд или более после лечения.
До 32 месяцев
Количество участников, достигших острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) или смерти
Временное ограничение: До 32 месяцев
Количество участников, достигших события (ОМЛ или смерть), где время достижения ОМЛ рассчитывалось как количество дней со дня, когда участник получил первую дозу децитабина внутривенно, перорально децитабин + E7727 или таблетку FDC до даты смерти или дата прогрессирования МДС в ОМЛ, определяемая наличием ≥20% бластов в костном мозге или периферической крови по классификации Всемирной организации здравоохранения. Время до ОД или смерти подвергалось цензуре на дату последнего контакта, если участник был потерян для последующего наблюдения до достижения конечной точки времени до события.
До 32 месяцев
Количество участников с общим выживанием
Временное ограничение: До 32 месяцев
Общая выживаемость определялась как количество дней со дня, когда участник получил первую дозу децитабина внутривенно, децитабин перорально + E7727 или таблетку FDC до даты смерти, независимо от причины.
До 32 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Astex Pharmaceuticals, Inc.

Следователи

  • Директор по исследованиям: Mohammad Azab, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.
  • Учебный стул: James Lowder, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

28 октября 2014 г.

Первичное завершение (Действительный)

5 июня 2018 г.

Завершение исследования (Действительный)

4 декабря 2019 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

20 марта 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

1 апреля 2014 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

4 апреля 2014 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

27 августа 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

31 июля 2024 г.

Последняя проверка

1 июля 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • ASTX727-01

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕ РЕШЕНО

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться