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Pharmakokinetisch geführte Dosiseskalation und Dosisbestätigung mit oralem Decitabin und oralem Cytidin-Desaminase-Inhibitor (CDAi) bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS)

31. Juli 2024 aktualisiert von: Astex Pharmaceuticals, Inc.

Eine pharmakokinetische geführte Phase-1-2-Dosiseskalations- und Dosisbestätigungsstudie von ASTX727, einer Kombination des oralen Cytidin-Desaminase-Inhibitors (CDAi) E7727 mit oralem Decitabin bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS)

Diese 3-stufige Open-Label-Erststudie am Menschen bewertete die Sicherheit und Pharmakokinetik von ASTX727 und bestimmte die Dosis für spätere Stadien.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die Studie war darauf ausgelegt, die Tagesdosen der einzelnen Komponenten (Cedazuridin [E7727] oder Decitabin) so zu definieren, dass die Decitabin-Exposition nach oraler Verabreichung vergleichbar wäre mit der Exposition nach i.v. Decitabin bei der zugelassenen Tagesdosis von 20 mg/m^2. Das Hauptziel der Phasen 1 und 2 bestand darin, die Dosen der beiden Komponenten, die im endgültigen Produkt mit fester Kombination (FDC) (ASTX727) verwendet werden sollen, festzulegen und zu bestätigen, wobei hauptsächlich Pharmakokinetik und Pharmakodynamik als Endpunkte verwendet wurden.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

130

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Kanada
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Kanada, T6G 2G3
        • University of Alberta Hospital
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Center
      • Toronto, Ontario, Kanada, M4N 3M5
        • Sunnybrook Health Sciences Centre, Odette Cancer Centre
    • Quebec
      • Montréal, Quebec, Kanada, H1T 2M4
        • Hôpital Maisonneuve-Rosemont
  • Vereinigte Staaten
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Vereinigte Staaten, 85054
        • Mayo Clinic
    • California
      • Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90024
        • University of Southern California
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60637
        • University of Chicago
    • Indiana
      • Lafayette, Indiana, Vereinigte Staaten, 47905
        • Horizon Oncology
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21231
        • Johns Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Vereinigte Staaten, 07601
        • John Theurer Cancer Center/ Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Buffalo, New York, Vereinigte Staaten, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10021
        • Weill Cornell Medical College - New York Presbyterian Hospital
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37232
        • Vanderbilt Ingram Cancer Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • M. D. Anderson
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • International Prognostic Scoring System (IPSS) MDS mit niedrigem, mittlerem -1, mittlerem 2 oder hohem Risiko (einschließlich chronischer myelomonozytärer Leukämie; CMML) bei Dosiseskalation und Dosisbestätigung-Randomisierung; nur MDS mit mittlerem 2 oder hohem Risiko in Dosisbestätigung – offenes Etikett
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 2
  • Keine größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung
  • Keine zytotoxische Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung
  • Pillen schlucken können

Ausschlusskriterien:

  • Vorherige Behandlung mit 2 oder mehr Zyklen Decitabin (alle Stadien) oder Azacitidin (nur Dosisbestätigungsphase)
  • Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 2 Wochen nach Studienbehandlung
  • Unkontrollierte medizinische Krankheit(en) oder aktive, unkontrollierte Infektion
  • Diagnostiziert mit akuter myeloischer Leukämie (AML)
  • Aktives unkontrolliertes Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür
  • Bekannte Vorgeschichte von HIV oder Hepatitis C oder B

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Dosissteigerung in Phase 1
Der Anfangskohorte wurden 40 mg orales Cedazuridin und 20 mg orales Decitabin verabreicht. Die Teilnehmer wurden in aufeinanderfolgende Kohorten aufgenommen, in denen entweder die orale Dosis von Cedazuridin oder Decitabin in Kurs 1 Tag 2 bis Kurs 1 Tag 5 zum Vergleich mit einer intravenösen Einzeldosis von Decitabin mit 20 mg/m^2 variiert wurde, die an Tag 1 kontinuierlich intravenös verabreicht wurde Infusion über 1 Stunde (28 Tage pro Kurs).
Arzneimittel: ASTX727 Dosissteigerung
Orales Prüfprodukt und zugelassenes intravenöses Decitabin
Andere Namen:
  • Cedazuridin (E7727)
  • oral Decitabin
  • IV Decitabin
Experimental: Dosisbestätigung für Phase 2
Die Teilnehmer wurden in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten entweder oral Cedazuridin (E7727) (100 mg) + Decitabin (35 mg) Kapseln Dailyx5 in Kurs 1, gefolgt von Decitabin i.v. (20 mg/m^2) Dailyx5 in Kurs 2 (28 Tage pro Kurs) oder umgekehrt. In Kursen ≥ 3 erhielten die Teilnehmer Cedazuridin- und Decitabin-Kapseln Dailyx5 in 28-tägigen Kursen bis zum Fortschreiten der Krankheit, inakzeptabler Toxizität, Widerruf der Einwilligung oder Austritt aus der Studie.
Arzneimittel: ASTX727 Dosisbestätigung
Randomisierungs-Crossover-Design für die Kurse 1 und 2
Andere Namen:
  • IV Decitabin
  • ASTX727 oral (Kombination aus oralem E7727 und oralem Decitabin)
Experimental: Phase 2 Fixdosis-Kombination
Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten in Kurs 1 entweder die Tablette mit fester Dosiskombination (FDC) (100 mg Cedazuridin (E7727)/35 mg Decitabin) täglich x5, gefolgt von Decitabin i.v. (20 mg/m^2) täglich x5 in Kurs 2 (28 Tage pro Kurs) oder umgekehrt. In Kursen ≥ 3 erhielten alle Teilnehmer die FDC-Tablette Dailyx5 in 28-tägigen Kursen bis zum Fortschreiten der Krankheit, inakzeptabler Toxizität, Widerruf der Einwilligung oder Austritt aus der Studie.
Arzneimittel: ASTX727 Kombination mit fester Dosis
Prüfpräparat mit fester Dosierung
Andere Namen:
  • ASTX727 oral (Kombination aus oralem E7727 und oralem Decitabin)

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Mittlere Decitabine-Fläche unter der Konzentrations-gegen-Zeit-Kurve (AUC0-t) an Tag 5 nach Kohorte in Phase 1
Zeitfenster: Tag 5
Mittlere AUC0-t von oral verabreichtem Decitabin mit Cedazuridin (E7727) nach intravenöser Infusion von Decitabin 20 mg/m^2 an Tag 5. Die AUCs wurden nach der linearen Up/Log-Down-Methode unter Verwendung der gemessenen Konzentrations-Zeit-Werte über dem BQL berechnet (unten die Bestimmungsgrenze).
Tag 5
Mittlere Decitabin-Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeit-Kurvenverhältnis (5-Tage-AUC0-t) in Phase 2
Zeitfenster: Vordosis bis Tag 5
5-tägiges AUC-Verhältnis von Decitabin nach intravenöser Infusion von Decitabin 20 mg/m^2 im Vergleich zur gleichzeitigen oralen Verabreichung von Decitabin + Cedazuridin (E7727) oder ASTX727 in der Kombinationsdosis bzw. der Kombination mit fester Dosis. AUC0-t (die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt der letzten (tletzten) quantifizierbaren Konzentration (Ct)) nach Dosis/Kohorte und Verlauf/Tagen wurde zur Schätzung der kumulativen 5-Tage-AUC0-t von Decitabin verwendet Expositionen.
Vordosis bis Tag 5
Anzahl der Teilnehmer mit dosisbegrenzender Toxizität in Phase 1
Zeitfenster: Bis Tag 28 in Kurs 1 (28 Tage pro Kurs)
Anzahl der Teilnehmer mit protokollspezifischen dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) in der Dosiseskalationsphase. DLTs wurden unter Verwendung der Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTCAEv4.0) definiert, insbesondere nicht-hämatologische Toxizität ≥ Grad 3 (außer Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall Grad 3, die durch Antiemetika oder eine optimale Therapie kontrollierbar sind oder mit der zugrunde liegenden Erkrankung oder dem Fortschreiten der Erkrankung zusammenhängen), spezifische Labortests Grad 3, damit verbundene verlängerte Thrombozytopenie Grad 4 oder Neutropenie, die vor der Verabreichung nicht vorhanden war, nicht innerhalb von 14 Tagen abklingt und nicht mit der zugrunde liegenden Erkrankung zusammenhängt, oder eine Toxizität im Zusammenhang mit der Studienbehandlung, die zu Behandlungsverzögerungen von > 4 Wochen nach Tag 28 führt.
Bis Tag 28 in Kurs 1 (28 Tage pro Kurs)
Mittlere maximale %LINE-Demethylierung in Phase 2
Zeitfenster: Vordosis bis Tag 28 in Kurs 2 (28 Tage pro Kurs)
Mittlere maximale prozentuale lange Interspread-Kernelement-1 (LINE-1)-Demethylierung nach oralem Decitabin + Cedazuridin (E7727) oder ASTX727 (Kurs 1 oder Kurs 2 – Behandlung) im Vergleich zu Decitabin i.v. 20 mg/m^2 (Kurs 1 oder Kurs 2). - i.v. Decitabin) in der Dosisbestätigungs- bzw. Fixdosis-Kombinationsstufe. Kleinste-Quadrate-Mittelwert der maximalen %LINE-1-Methylierungsänderung gegenüber der Grundlinie.
Vordosis bis Tag 28 in Kurs 2 (28 Tage pro Kurs)
Anzahl der Teilnehmer mit Gesamtansprechen in Phase 2
Zeitfenster: Bis etwa 29 Monate
Die Bewertung des Ansprechens basierte auf den MDS-Ansprechkriterien der International Working Group (IWG) 2006, wobei das Gesamtansprechen als Anzahl der Teilnehmer mit vollständigem Ansprechen + partiellem Ansprechen + vollständigem Markansprechen + hämatologischer Verbesserung (CR+PR+mCR+HI) berechnet wurde.
Bis etwa 29 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Fläche unter der Konzentrations-gegen-Zeit-Kurve von Cedazuridin (E7727) und Cedazuridin-Epimer
Zeitfenster: Zu festgelegten Zeitpunkten von 0 bis 24 Stunden nach der Einnahme
AUC ist ein Maß für die Plasmakonzentration des Arzneimittels im Laufe der Zeit (AUC0-8). PK-Parameter werden für die Dosiseskalationsstufe nach Kohorte in Phase 1 und die Dosisbestätigungs- und Fixdosis-Kombinationsstufen in Phase 2 angegeben.
Zu festgelegten Zeitpunkten von 0 bis 24 Stunden nach der Einnahme
Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von Cedazuridin (E7727) und Cedazuridin-Epimer
Zeitfenster: Zu bestimmten Zeitpunkten von 0 bis 24 Stunden nach der Einnahme
Cmax ist die maximal beobachtete Plasmakonzentration. PK-Parameter werden für die Dosiseskalationsstufe nach Kohorte in Phase 1 und die Dosisbestätigungs- und Fixdosis-Kombinationsstufen in Phase 2 angegeben.
Zu bestimmten Zeitpunkten von 0 bis 24 Stunden nach der Einnahme
Zeit bis zur maximal beobachteten Plasmakonzentration (Tmax) von Cedazuridin (E7727) und Cedazuridin-Epimer
Zeitfenster: Zu bestimmten Zeitpunkten von 0 bis 24 Stunden nach der Einnahme
Tmax ist die Zeit bis zur maximalen beobachteten Plasmakonzentration. PK-Parameter werden für die Dosiseskalationsstufe nach Kohorte in Phase 1 und die Dosisbestätigungs- und Fixdosis-Kombinationsstufen in Phase 2 berichtet.
Zu bestimmten Zeitpunkten von 0 bis 24 Stunden nach der Einnahme
Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) von Decitabin
Zeitfenster: Zu bestimmten Zeitpunkten von 0 bis 24 Stunden nach der Einnahme
Cmax ist die maximal beobachtete Plasmakonzentration. PK-Parameter für Plasma-Decitabin werden für die Dosiseskalationsstufe nach Kohorte in Phase 1 und die Dosisbestätigungs- und Fixdosis-Kombinationsstufen in Phase 2 berichtet.
Zu bestimmten Zeitpunkten von 0 bis 24 Stunden nach der Einnahme
Zeit bis zur maximal beobachteten Plasmakonzentration (Tmax) von Decitabin in Phase 2
Zeitfenster: Zu bestimmten Zeitpunkten von 0 bis 24 Stunden nach der Einnahme
Tmax ist die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von Decitabin. PK-Parameter für Plasma-Decitabin werden für die Dosisbestätigungs- und Fixdosis-Kombinationsstadien berichtet.
Zu bestimmten Zeitpunkten von 0 bis 24 Stunden nach der Einnahme
Dauer des vollständigen Ansprechens in Phase 1
Zeitfenster: Bis zu 32 Monate
Die Dauer des Ansprechens (in Tagen) wurde von der ersten Beobachtung des Ansprechens bis zum Zeitpunkt des Rückfalls oder letzten Zeitpunkts in der Studie berechnet.
Bis zu 32 Monate
Dauer des vollständigen Ansprechens in Phase 2 – Kaplan-Meier-Schätzung
Zeitfenster: Bis etwa 29 Monate
Die Dauer des Ansprechens (in Tagen) wurde von der ersten Beobachtung des Ansprechens bis zum Zeitpunkt des Rückfalls oder letzten Zeitpunkts in der Studie berechnet. Die Kaplan-Meier-Schätzung für das vollständige Ansprechen wird angezeigt.
Bis etwa 29 Monate
Mittlere maximale %LINE-Demethylierung in Phase 1
Zeitfenster: Vordosis bis Tag 28 in Kurs 2 (28 Tage pro Kurs)
Durchschnittliche maximale prozentuale Abnahme der Demethylierung von Long Interspread Nuclear Element-1 (LINE-1) gegenüber dem Ausgangswert nach oralem Decitabin + Cedazuridin (E7727) oder ASTX727 im Vergleich zu IV Decitabin 20 mg/m^2 in der Dosiseskalationsphase.
Vordosis bis Tag 28 in Kurs 2 (28 Tage pro Kurs)
Anzahl der Teilnehmer mit Gesamtansprechen in Phase 1
Zeitfenster: Bis zu 32 Monate
Die Bewertung des Ansprechens basierte auf den MDS-Ansprechkriterien der International Working Group 2006, wobei das Gesamtansprechen als Anzahl der Teilnehmer mit vollständiger Remission + teilweiser Remission + vollständiger Markremission + hämatologischer Verbesserung (CR+PR+mCR+HI) berechnet wurde.
Bis zu 32 Monate
Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre
Anzahl der Teilnehmer mit einem behandlungsbedingten unerwünschten Ereignis (AE) und einem UE, das mit ≥ 3 unter Verwendung der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 eingestuft wurde.
Bis zu 5 Jahre
Anzahl der Teilnehmer mit hämatologischer Verbesserung
Zeitfenster: Bis zu 32 Monate
Die hämatologische Verbesserung wurde gemäß den IWG 2006 MDS Response Criteria berechnet.
Bis zu 32 Monate
Anzahl der Teilnehmer mit Transfusionsunabhängigkeit
Zeitfenster: Bis zu 32 Monate
Die Transfusionsunabhängigkeit wurde basierend auf der Anzahl der transfusionsabhängigen Teilnehmer zu Studienbeginn berechnet, die an 56 aufeinanderfolgenden Tagen oder länger nach der Behandlung keine Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen erhalten hatten.
Bis zu 32 Monate
Anzahl der Teilnehmer, die akute myeloische Leukämie (AML) oder den Tod erreichen
Zeitfenster: Bis zu 32 Monate
Anzahl der Teilnehmer bis zum Erreichen des Ereignisses (AML oder Tod), wobei die Zeit bis zum Erreichen der AML als Anzahl der Tage ab dem Tag berechnet wurde, an dem der Teilnehmer die erste Dosis von Decitabin i.v., oralem Decitabin + E7727 oder der FDC-Tablette bis zu diesem Datum erhielt des Todes oder das Datum der MDS-Progression zu AML, definiert durch ≥20 % Blasten im Knochenmark oder peripheren Blut gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation. Die Zeit bis zur AML oder zum Tod wurde am letzten Kontaktdatum zensiert, wenn ein Teilnehmer vor Erreichen eines Endpunkts für die Zeit bis zum Ereignis für die Nachverfolgung verloren ging.
Bis zu 32 Monate
Anzahl der Teilnehmer mit Gesamtüberleben
Zeitfenster: Bis zu 32 Monate
Das Gesamtüberleben wurde definiert als die Anzahl der Tage ab dem Tag, an dem der Teilnehmer die erste Dosis von IV-Decitabin, oralem Decitabin + E7727 oder der FDC-Tablette erhielt, bis zum Todesdatum, unabhängig von der Ursache.
Bis zu 32 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Astex Pharmaceuticals, Inc.

Ermittler

  • Studienleiter: Mohammad Azab, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.
  • Studienstuhl: James Lowder, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

28. Oktober 2014

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

5. Juni 2018

Studienabschluss (Tatsächlich)

4. Dezember 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

20. März 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

1. April 2014

Zuerst gepostet (Geschätzt)

4. April 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

27. August 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

31. Juli 2024

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • ASTX727-01

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

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UNENTSCHIEDEN

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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