Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Farmakokinetická řízená eskalace dávky a potvrzení dávky s perorálním decitabinem a perorálním inhibitorem cytidindeaminázy (CDAi) u pacientů s myelodysplastickým syndromem (MDS)

31. července 2024 aktualizováno: Astex Pharmaceuticals, Inc.

Fáze 1-2 Farmakokinetická studie eskalace dávky a potvrzení dávky ASTX727, kombinace perorálního inhibitoru cytidindeaminázy (CDAi) E7727 s perorálním decitabinem u pacientů s myelodysplastickým syndromem (MDS)

Tato první otevřená 3-stupňová studie u člověka hodnotila bezpečnost a farmakokinetiku ASTX727 a také stanovila dávku pro pozdější fáze.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Studie byla navržena tak, aby definovala denní dávky jednotlivých složek (cedazuridin [E7727] nebo decitabin) tak, aby expozice decitabinu po perorálním podání byla srovnatelná s expozicí po IV decitabinu při schválené denní dávce 20 mg/m^2. Hlavním cílem fází 1 a 2 bylo stanovit a potvrdit dávky 2 složek, které mají být použity v konečném produktu fixní kombinace (FDC) (ASTX727), s použitím hlavně farmakokinetiky a farmakodynamiky jako koncových bodů.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

130

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Kanada
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Kanada, T6G 2G3
        • University of Alberta Hospital
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Center
      • Toronto, Ontario, Kanada, M4N 3M5
        • Sunnybrook Health Sciences Centre, Odette Cancer Centre
    • Quebec
      • Montréal, Quebec, Kanada, H1T 2M4
        • Hôpital Maisonneuve-Rosemont
  • Spojené státy
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Spojené státy, 85054
        • Mayo Clinic
    • California
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90024
        • University of Southern California
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Spojené státy, 60637
        • University of Chicago
    • Indiana
      • Lafayette, Indiana, Spojené státy, 47905
        • Horizon Oncology
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21231
        • Johns Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Spojené státy, 07601
        • John Theurer Cancer Center/ Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Buffalo, New York, Spojené státy, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York, New York, Spojené státy, 10021
        • Weill Cornell Medical College - New York Presbyterian Hospital
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Spojené státy, 37232
        • Vanderbilt Ingram Cancer Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Spojené státy, 77030
        • M. D. Anderson
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Spojené státy, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Mezinárodní prognostický skórovací systém (IPSS) s nízkým, středním -1, středním-2 nebo vysokým rizikem MDS (včetně chronické myelomonocytární leukémie; CMML) při eskalaci dávky a potvrzení-náhodném dávkování; pouze středně-2 nebo vysoce rizikové MDS v Potvrzení dávky-Otevřený štítek
  • Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) 0 až 2
  • Žádné velké chirurgické zákroky do 2 týdnů od zahájení studijní léčby
  • Žádná cytotoxická chemoterapie do 2 týdnů od zahájení studijní léčby
  • Schopný polykat pilulky

Kritéria vyloučení:

  • Předchozí léčba 2 nebo více cykly decitabinu (všechna stádia) nebo azacitidinu (pouze fáze potvrzení dávky)
  • Léčba experimentální terapií do 2 týdnů od studijní léčby
  • Nekontrolované lékařské onemocnění nebo aktivní, nekontrolovaná infekce
  • Diagnóza akutní myeloidní leukémie (AML)
  • Aktivní nekontrolovaný žaludeční nebo duodenální vřed
  • Známá anamnéza HIV nebo hepatitidy C nebo B

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Sekvenční přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Fáze 1 Eskalace dávky
Počáteční kohortě bylo podáváno 40 mg perorálně cedzuridinu a 20 mg perorálně decitabinu. Účastníci byli zařazeni do po sobě jdoucích kohort, ve kterých se měnila buď perorální dávka cedzuridinu nebo decitabinu v kursu 1, 2. až 1. kursu, 5. den pro srovnání s jednou dávkou iv decitabinu v dávce 20 mg/m22 podávanou v den 1 kontinuální iv. infuze po dobu 1 hodiny (28 dní v cyklu).
Lék: ASTX727 Eskalace dávky
Perorální hodnocený přípravek a schválený IV decitabin
Ostatní jména:
  • cedzuridin (E7727)
  • perorální decitabin
  • IV decitabin
Experimentální: Fáze 2 Potvrzení dávky
Účastníci byli randomizováni v poměru 1:1, aby dostávali buď perorální cedauridin (E7727) (100 mg) + decitabin (35 mg) tobolky denně x 5 v kursu 1 následované IV decitabinem (20 mg/m^2) denně x 5 v kursu 2 (28 dny na kurz) nebo naopak. V kursech ≥ 3 účastníci dostávali cedzuridin a decitabin kapsle Dailyx5 ve 28denních cyklech až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity, odvolání souhlasu nebo stažení ze studie.
Lék: ASTX727 Potvrzení dávky
Náhodný návrh křížení pro kurzy 1 a 2
Ostatní jména:
  • IV decitabin
  • ASTX727 perorálně (kombinace perorálního E7727 a perorálního decitabinu)
Experimentální: Fáze 2 Kombinace fixních dávek
Účastníci byli randomizováni v poměru 1:1, aby dostávali buď tabletu s fixní kombinací (FDC) (100 mg cedzuridinu (E7727)/35 mg decitabinu) denněx5 v kursu 1 následovanou IV decitabinem (20 mg/m^2) denněx5 v kurzu 2 (28 dní na kurz) nebo naopak. V kursech ≥ 3 dostávali všichni účastníci tabletu FDC Dailyx5 ve 28denních cyklech až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity, odvolání souhlasu nebo stažení ze studie.
Lék: ASTX727 Kombinace s pevnou dávkou
Testovaný přípravek s fixní dávkou
Ostatní jména:
  • ASTX727 perorálně (kombinace perorálního E7727 a perorálního decitabinu)

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Střední plocha decitabinu pod křivkou koncentrace versus čas (AUC0-t) v den 5 podle kohorty ve fázi 1
Časové okno: Den 5
Průměrná AUC0-t perorálního decitabinu podaného s cedazuridinem (E7727) po IV infuzi decitabinu 20 mg/m^2 v den 5. AUC byly vypočteny metodou lineárního up/log down za použití naměřených hodnot koncentrace-čas nad BQL (níže mez stanovitelnosti).
Den 5
Průměrná plocha decitabinu pod poměrem plazmatické koncentrace versus časová křivka (5denní AUC0-t) ve fázi 2
Časové okno: Předdávkování do dne 5
Poměr 5denní AUC decitabinu po IV infuzi decitabinu 20 mg/m^2 oproti současnému perorálnímu podávání decitabinu + cedzuridinu (E7727) nebo ASTX727 ve stadiu kombinace dávek, respektive kombinace s fixní dávkou. AUC0-t (plocha pod křivkou koncentrace-čas od času nula do času poslední (poslední) kvantifikovatelné koncentrace (Ct)) podle dávky/kohorty a průběhu/dnů byla použita pro odhad kumulativní 5denní AUC0-t decitabinu expozice.
Předdávkování do dne 5
Počet účastníků s toxicitou omezující dávku ve fázi 1
Časové okno: Do 28. dne v kurzu 1 (28 dní na kurz)
Počet účastníků s toxicitou omezující dávku (DLT) specifikovanou protokolem ve fázi eskalace dávky. DLT byly definovány pomocí Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTCAEv4.0), konkrétně ≥ nehematologická toxicita 3. stupně (kromě nevolnosti, zvracení nebo průjmu 3. stupně, které lze kontrolovat antiemetiky nebo optimální terapií nebo související se základním onemocněním nebo progresí onemocnění), specifické laboratorní testy 3. stupně, související prodloužená trombocytopenie 4. stupně nebo neutropenie, která nebyla přítomna před podáním dávky, nevymizela do 14 dnů a nesouvisela se základním onemocněním, nebo jakákoli toxicita související se studovanou léčbou, která vede ke zpoždění léčby > 4 týdny po 28. dni.
Do 28. dne v kurzu 1 (28 dní na kurz)
Průměrná maximální %LINE demetylace ve fázi 2
Časové okno: Předdávkování do 28. dne v kurzu 2 (28 dní na kurz)
Průměrné maximální % dlouhé interspread nukleární element-1 (LINE-1) demetylace po perorálním podání decitabinu + cedzuridinu (E7727) nebo ASTX727 (kurz 1 nebo kurz 2 – léčba) ve srovnání s IV decitabinem 20 mg/m^2 (kurz 1 nebo kurz 2 - IV decitabin) ve fázi potvrzení dávky a ve fázi fixní kombinace. Průměr nejmenších čtverců maximální % LINE-1 methylační změny od výchozí hodnoty.
Předdávkování do 28. dne v kurzu 2 (28 dní na kurz)
Počet účastníků s celkovou odezvou ve fázi 2
Časové okno: Do cca 29 měsíců
Hodnocení odpovědi bylo založeno na kritériích odpovědi Mezinárodní pracovní skupiny (IWG) 2006 MDS, přičemž celková odpověď byla vypočtena jako počet účastníků s kompletní odpovědí+částečná odpověď+kompletní odpověď kostní dřeně+hematologické zlepšení (CR+PR+mCR+HI).
Do cca 29 měsíců

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Oblast pod křivkou koncentrace versus čas cedazuridinu (E7727) a epimeru cedazuridinu
Časové okno: Ve specifikovaných časových bodech od 0 do 24 hodin po dávce
AUC je mírou plazmatické koncentrace léčiva v průběhu času (AUC0-8). PK parametry jsou uvedeny pro fázi eskalace dávky podle kohorty ve fázi 1 a potvrzení dávky a fáze s fixní kombinací dávky ve fázi 2.
Ve specifikovaných časových bodech od 0 do 24 hodin po dávce
Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) Cedazuridinu (E7727) a Cedazuridin-epimeru
Časové okno: V určitých časových bodech od 0 do 24 hodin po dávce
Cmax je maximální pozorovaná plazmatická koncentrace. PK parametry jsou uvedeny pro fázi eskalace dávky podle kohorty ve fázi 1 a potvrzení dávky a fáze s fixní kombinací dávky ve fázi 2.
V určitých časových bodech od 0 do 24 hodin po dávce
Doba do maximální pozorované plazmatické koncentrace (Tmax) cedazuridinu (E7727) a cedazuridinového epimeru
Časové okno: V určitých časových bodech od 0 do 24 hodin po dávce
Tmax je čas do dosažení maximální pozorované plazmatické koncentrace. PK parametry jsou hlášeny pro fázi eskalace dávky podle kohorty ve fázi 1 a fáze potvrzení dávky a kombinace fixní dávky ve fázi 2.
V určitých časových bodech od 0 do 24 hodin po dávce
Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) decitabinu
Časové okno: V určitých časových bodech od 0 do 24 hodin po dávce
Cmax je maximální pozorovaná plazmatická koncentrace. Farmakokinetické parametry pro plazmatický decitabin jsou uváděny pro stádium eskalace dávky podle kohorty ve fázi 1 a potvrzení dávky a fáze s fixní kombinací dávek ve fázi 2.
V určitých časových bodech od 0 do 24 hodin po dávce
Čas do maximální pozorované plazmatické koncentrace (Tmax) decitabinu ve fázi 2
Časové okno: V určitých časových bodech od 0 do 24 hodin po dávce
Tmax je doba k dosažení maximální plazmatické koncentrace decitabinu. Farmakokinetické parametry pro plazmatický decitabin jsou uvedeny pro fáze potvrzení dávky a fixní kombinace dávek.
V určitých časových bodech od 0 do 24 hodin po dávce
Trvání kompletní odezvy ve fázi 1
Časové okno: Až 32 měsíců
Doba trvání odezvy (v počtu dnů) byla vypočtena od prvního pozorování odezvy do doby relapsu nebo posledního časového bodu ve studii.
Až 32 měsíců
Doba trvání kompletní odezvy ve fázi 2 - Kaplan-Meierův odhad
Časové okno: Do cca 29 měsíců
Doba trvání odezvy (v počtu dnů) byla vypočtena od prvního pozorování odezvy do doby relapsu nebo posledního časového bodu ve studii. Je zobrazen Kaplan-Meierův odhad pro úplnou odezvu.
Do cca 29 měsíců
Průměrná maximální %LINE demetylace ve fázi 1
Časové okno: Předdávkování do 28. dne v kurzu 2 (28 dní na kurz)
Průměrné maximální % snížení dlouhé interspreadové demetylace jaderného elementu-1 (LINE-1) od výchozí hodnoty po perorálním podání decitabinu + cedzuridinu (E7727) nebo ASTX727 ve srovnání s intravenózním decitabinem 20 mg/m^2 ve fázi eskalace dávky.
Předdávkování do 28. dne v kurzu 2 (28 dní na kurz)
Počet účastníků s celkovou odezvou ve fázi 1
Časové okno: Až 32 měsíců
Hodnocení odpovědi bylo založeno na kritériích odezvy International Working Group 2006 MDS, přičemž celková odpověď byla vypočtena jako počet účastníků s kompletní odpovědí+částečná odpověď+kompletní odpověď kostní dřeně+hematologické zlepšení (CR+PR+mCR+HI).
Až 32 měsíců
Počet účastníků s nežádoucími příhodami
Časové okno: Až 5 let
Počet účastníků s jakoukoli nežádoucí příhodou (AE) související s léčbou a jakoukoli AE ohodnocenou ≥3 pomocí Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.0.
Až 5 let
Počet účastníků s hematologickým zlepšením
Časové okno: Až 32 měsíců
Hematologické zlepšení bylo vypočteno podle definice IWG 2006 MDS Response Criteria.
Až 32 měsíců
Počet účastníků s nezávislostí na transfuzi
Časové okno: Až 32 měsíců
Nezávislost na transfuzi byla vypočtena na základě počtu účastníků závislých na transfuzi na začátku studie, kteří neměli žádné transfuze červených krvinek nebo krevních destiček po dobu 56 po sobě jdoucích dnů nebo déle po léčbě.
Až 32 měsíců
Počet účastníků k dosažení akutní myeloidní leukémie (AML) nebo úmrtí
Časové okno: Až 32 měsíců
Počet účastníků k dosažení události (AML nebo úmrtí), kde čas k dosažení AML byl vypočten jako počet dní ode dne, kdy účastník dostal první dávku IV decitabinu, perorálního decitabinu + E7727 nebo tablety FDC do data úmrtí nebo datum progrese MDS do AML, jak je definováno ≥20 % blastů v kostní dřeni nebo periferní krvi podle klasifikace Světové zdravotnické organizace. Čas do AML nebo smrti byl cenzurován k poslednímu datu kontaktu, pokud byl účastník ztracen před dosažením koncového bodu doby do události.
Až 32 měsíců
Počet účastníků s celkovým přežitím
Časové okno: Až 32 měsíců
Celkové přežití bylo definováno jako počet dní ode dne, kdy účastník dostal první dávku IV decitabinu, perorálního decitabinu + E7727 nebo tablety FDC, do data úmrtí, bez ohledu na příčinu.
Až 32 měsíců

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Astex Pharmaceuticals, Inc.

Vyšetřovatelé

  • Ředitel studie: Mohammad Azab, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.
  • Studijní židle: James Lowder, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

28. října 2014

Primární dokončení (Aktuální)

5. června 2018

Dokončení studie (Aktuální)

4. prosince 2019

Termíny zápisu do studia

První předloženo

20. března 2014

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

1. dubna 2014

První zveřejněno (Odhadovaný)

4. dubna 2014

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

27. srpna 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

31. července 2024

Naposledy ověřeno

1. července 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • ASTX727-01

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NEROZHODNÝ

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Myelodysplastický syndrom

Klinické studie na ASTX727 Eskalace dávky

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Czech Republic

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit