Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Farmacokinetische begeleide dosisescalatie en dosisbevestiging met orale decitabine en orale cytidinedeaminaseremmer (CDAi) bij patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS)

31 juli 2024 bijgewerkt door: Astex Pharmaceuticals, Inc.

Een fase 1-2 farmacokinetisch geleide dosis-escalatie- en dosisbevestigingsstudie van ASTX727, een combinatie van de orale cytidine-deaminaseremmer (CDAi) E7727 met orale decitabine bij proefpersonen met myelodysplastisch syndroom (MDS)

Deze first-in-human, 3-stage, open-label studie evalueerde de veiligheid en farmacokinetiek van ASTX727, en bepaalde de dosis voor latere stadia.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Het onderzoek was opgezet om de dagelijkse doses van de afzonderlijke componenten (cedazuridine [E7727] of decitabine) te definiëren, zodat de blootstelling aan decitabine na orale toediening vergelijkbaar zou zijn met de blootstelling na intraveneuze decitabine bij de goedgekeurde dagelijkse dosis van 20 mg/m^2. Het hoofddoel van fase 1 en 2 was het vaststellen en bevestigen van de doses van de 2 componenten die moeten worden gebruikt in het definitieve product met een vaste dosiscombinatie (FDC) (ASTX727), met voornamelijk farmacokinetiek en farmacodynamiek als eindpunten.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

130

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Canada
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Canada, T6G 2G3
        • University of Alberta Hospital
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Center
      • Toronto, Ontario, Canada, M4N 3M5
        • Sunnybrook Health Sciences Centre, Odette Cancer Centre
    • Quebec
      • Montréal, Quebec, Canada, H1T 2M4
        • Hopital Maisonneuve-Rosemont
  • Verenigde Staten
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Verenigde Staten, 85054
        • Mayo Clinic
    • California
      • Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90024
        • University of Southern California
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Verenigde Staten, 60637
        • University of Chicago
    • Indiana
      • Lafayette, Indiana, Verenigde Staten, 47905
        • Horizon Oncology
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Verenigde Staten, 21231
        • Johns Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Verenigde Staten, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Verenigde Staten, 07601
        • John Theurer Cancer Center/ Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Buffalo, New York, Verenigde Staten, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York, New York, Verenigde Staten, 10021
        • Weill Cornell Medical College - New York Presbyterian Hospital
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Verenigde Staten, 37232
        • Vanderbilt Ingram Cancer Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030
        • M. D. Anderson
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Verenigde Staten, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • International Prognostic Scoring System (IPSS) MDS met laag, gemiddeld -1, gemiddeld-2 of hoog risico (waaronder chronische myelomonocytische leukemie; CMML) bij dosisescalatie en dosisbevestiging-randomisatie; alleen tussenproduct-2 of MDS met hoog risico in Dose Confirmation-Open Label
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 tot 2
  • Geen grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling
  • Geen cytotoxische chemotherapie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling
  • Pillen kunnen slikken

Uitsluitingscriteria:

  • Eerdere behandeling met 2 of meer kuren decitabine (alle stadia) of azacitidine (alleen dosisbevestigingsfase)
  • Behandeling met onderzoekstherapie binnen 2 weken na de studiebehandeling
  • Ongecontroleerde medische ziekte(n) of actieve, ongecontroleerde infectie
  • Gediagnosticeerd met acute myeloïde leukemie (AML)
  • Actieve ongecontroleerde maag- of darmzweer
  • Bekende geschiedenis van HIV of hepatitis C of B

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Fase 1 dosisescalatie
Het startcohort kreeg 40 mg oraal cedazuridine en 20 mg oraal decitabine toegediend. Deelnemers werden opgenomen in opeenvolgende cohorten waarin de orale dosis cedazuridine of decitabine werd gevarieerd in kuur 1 dag 2 tot kuur 1 dag 5 ter vergelijking met een enkele dosis IV decitabine van 20 mg/m^2 toegediend op dag 1 door continue IV infusie gedurende 1 uur (28 dagen per kuur).
Geneesmiddel: ASTX727 dosisescalatie
Oraal onderzoeksproduct en goedgekeurde IV decitabine
Andere namen:
  • cedazuridine (E7727)
  • orale decitabine
  • IV decitabine
Experimenteel: Fase 2 dosisbevestiging
Deelnemers werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om ofwel orale cedazuridine (E7727) (100 mg) + decitabine (35 mg) capsules Dailyx5 in kuur 1 gevolgd door IV decitabine (20 mg/m^2) Dailyx5 in kuur 2 (28 dagen per cursus) of omgekeerd. In kuren ≥ 3 kregen de deelnemers cedazuridine- en decitabine-capsules Dailyx5 in kuren van 28 dagen tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van toestemming of terugtrekking uit het onderzoek.
Geneesmiddel: ASTX727 dosisbevestiging
Randomisatie cross-over design voor cursus 1 en 2
Andere namen:
  • IV decitabine
  • ASTX727 oraal (combinatie van oraal E7727 en oraal decitabine)
Experimenteel: Fase 2 vaste-dosiscombinatie
Deelnemers werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om ofwel de tablet met een vaste dosiscombinatie (FDC) (100 mg cedazuridine (E7727)/35 mg decitabine) dagelijksx5 in kuur 1 te krijgen, gevolgd door IV decitabine (20 mg/m^2) dagelijksx5 in kuur 2 (28 dagen per kuur) of omgekeerd. In kuren ≥ 3 kregen alle deelnemers de FDC-tablet Dailyx5 in kuren van 28 dagen tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van toestemming of terugtrekking uit het onderzoek.
Geneesmiddel: ASTX727 Combinatie met vaste dosis
Onderzoeksproduct met vaste dosis
Andere namen:
  • ASTX727 oraal (combinatie van oraal E7727 en oraal decitabine)

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Gemiddelde decitabine-oppervlakte onder de concentratie-versus-tijdcurve (AUC0-t) op dag 5 per cohort in fase 1
Tijdsspanne: Dag 5
Gemiddelde AUC0-t van oraal decitabine gegeven met cedazuridine (E7727) na IV decitabine 20 mg/m^2 infusie op dag 5. AUC's werden berekend met de lineaire up/logdown-methode met behulp van de gemeten concentratie-tijdwaarden boven de BQL (onder de kwantificeringsgrens).
Dag 5
Gemiddelde decitabine-oppervlakte onder de verhouding plasmaconcentratie versus tijdcurve (5 dagen AUC0-t) in fase 2
Tijdsspanne: Voordosering tot dag 5
Decitabine 5-daagse AUC-ratio na IV decitabine 20 mg/m^2 infusie versus gelijktijdige orale toediening van decitabine + cedazuridine (E7727) of ASTX727 in respectievelijk de dosiscombinatie- en de vaste-dosiscombinatiefase. AUC0-t (het gebied onder de concentratie-tijdcurve vanaf tijdstip nul tot het tijdstip van de laatste (laatste) kwantificeerbare concentratie (Ct)) per dosis/cohort en kuur/dagen werd gebruikt voor het schatten van decitabine cumulatieve 5-daagse AUC0-t blootstellingen.
Voordosering tot dag 5
Aantal deelnemers met dosisbeperkende toxiciteit in fase 1
Tijdsspanne: Tot dag 28 in kuur 1 (28 dagen per kuur)
Aantal deelnemers met in het protocol gespecificeerde dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) in de dosisescalatiefase. DLT's zijn gedefinieerd met behulp van de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.0 (CTCAEv4.0), specifiek ≥ Graad 3 niet-hematologische toxiciteit (behalve Graad 3 misselijkheid, braken of diarree die onder controle kan worden gehouden door anti-emetica of optimale therapie of gerelateerd is aan onderliggende ziekte of ziekteprogressie), specifieke Graad 3 laboratoriumtests, gerelateerde verlengde Graad 4 trombocytopenie of neutropenie die niet aanwezig was voorafgaand aan de dosering, niet verdwijnt binnen 14 dagen en niet gerelateerd is aan een onderliggende ziekte, of enige toxiciteit gerelateerd aan de onderzoeksbehandeling die resulteert in behandelvertragingen van >4 weken na dag 28.
Tot dag 28 in kuur 1 (28 dagen per kuur)
Gemiddelde maximale %LINE demethylering in fase 2
Tijdsspanne: Pre-dosis tot dag 28 in kuur 2 (28 dagen per kuur)
Gemiddelde maximale % lange interspread nucleair element-1 (LINE-1) demethylering na orale decitabine + cedazuridine (E7727) of ASTX727 (Kuur 1 of Kuur 2 - Behandeling) vergeleken met IV decitabine 20 mg/m^2 (Kuur 1 of Kuur 2 - IV decitabine) in respectievelijk de dosisbevestigingsfase en de vaste dosiscombinatiefase. Kleinste kwadraten gemiddelde van maximale %LINE-1 methyleringsverandering vanaf baseline.
Pre-dosis tot dag 28 in kuur 2 (28 dagen per kuur)
Aantal deelnemers met algehele respons in fase 2
Tijdsspanne: Tot ongeveer 29 maanden
De evaluatie van de respons was gebaseerd op de MDS-responscriteria uit 2006 van de International Working Group (IWG), waarbij de totale respons werd berekend als het aantal deelnemers met volledige respons+gedeeltelijke respons+volledige mergrespons+hematologische verbetering (CR+PR+mCR+HI).
Tot ongeveer 29 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Gebied onder de concentratie versus tijdcurve van cedazuridine (E7727) en cedazuridine-epimeer
Tijdsspanne: Op gespecificeerde tijdstippen van 0 tot 24 uur na de dosis
AUC is een maat voor de plasmaconcentratie van het geneesmiddel in de loop van de tijd (AUC0-8). Farmacokinetische parameters worden gerapporteerd voor de dosisescalatiefase per cohort in fase 1 en dosisbevestiging en vaste-dosiscombinatiefasen in fase 2.
Op gespecificeerde tijdstippen van 0 tot 24 uur na de dosis
Maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) van cedazuridine (E7727) en cedazuridine-epimeer
Tijdsspanne: Op specifieke tijdstippen van 0 tot 24 uur na de dosis
Cmax is de maximaal waargenomen plasmaconcentratie. Farmacokinetische parameters worden gerapporteerd voor de dosisescalatiefase per cohort in fase 1 en dosisbevestiging en vaste-dosiscombinatiefasen in fase 2.
Op specifieke tijdstippen van 0 tot 24 uur na de dosis
Tijd tot maximaal waargenomen plasmaconcentratie (Tmax) van cedazuridine (E7727) en cedazuridine-epimeer
Tijdsspanne: Op specifieke tijdstippen van 0 tot 24 uur na de dosis
Tmax is de tijd tot de maximale waargenomen plasmaconcentratie. Farmacokinetische parameters worden gerapporteerd voor de dosisescalatiefase per cohort in fase 1 en de dosisbevestigings- en vaste-dosiscombinatiefasen in fase 2.
Op specifieke tijdstippen van 0 tot 24 uur na de dosis
Maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax) van decitabine
Tijdsspanne: Op specifieke tijdstippen van 0 tot 24 uur na de dosis
Cmax is de maximaal waargenomen plasmaconcentratie. Farmacokinetische parameters voor plasmadecitabine worden gerapporteerd voor de dosisescalatiefase per cohort in fase 1 en dosisbevestiging en vaste-dosiscombinatiefasen in fase 2.
Op specifieke tijdstippen van 0 tot 24 uur na de dosis
Tijd tot maximaal waargenomen plasmaconcentratie (Tmax) van decitabine in fase 2
Tijdsspanne: Op specifieke tijdstippen van 0 tot 24 uur na de dosis
Tmax is de tijd om de maximale plasmaconcentratie voor decitabine te bereiken. Farmacokinetische parameters voor plasmadecitabine worden gerapporteerd voor de stadia van bevestiging van de dosis en de stadia van de vaste-dosiscombinatie.
Op specifieke tijdstippen van 0 tot 24 uur na de dosis
Duur van volledige respons in fase 1
Tijdsspanne: Tot 32 maanden
De duur van de respons (in aantal dagen) werd berekend vanaf de eerste keer dat de respons werd waargenomen tot het moment van terugval of het laatste tijdstip in het onderzoek.
Tot 32 maanden
Duur van volledige respons in fase 2 - Kaplan-Meier-schatting
Tijdsspanne: Tot ongeveer 29 maanden
De duur van de respons (in aantal dagen) werd berekend vanaf de eerste keer dat de respons werd waargenomen tot het moment van terugval of het laatste tijdstip in het onderzoek. Kaplan-Meier-schatting voor volledige respons wordt weergegeven.
Tot ongeveer 29 maanden
Gemiddelde maximale %LINE demethylering in fase 1
Tijdsspanne: Pre-dosis tot dag 28 in kuur 2 (28 dagen per kuur)
Gemiddelde maximale % lange interspread nucleair element-1 (LINE-1) demethyleringsafname vanaf baseline na orale decitabine + cedazuridine (E7727) of ASTX727 vergeleken met IV decitabine 20 mg/m^2 in de dosisescalatiefase.
Pre-dosis tot dag 28 in kuur 2 (28 dagen per kuur)
Aantal deelnemers met algehele respons in fase 1
Tijdsspanne: Tot 32 maanden
De evaluatie van de respons was gebaseerd op de MDS-responscriteria van de International Working Group 2006, waarbij de totale respons werd berekend als het aantal deelnemers met volledige respons+gedeeltelijke respons+volledige mergrespons+hematologische verbetering (CR+PR+mCR+HI).
Tot 32 maanden
Aantal deelnemers met bijwerkingen
Tijdsspanne: Tot 5 jaar
Aantal deelnemers met een tijdens de behandeling optredende bijwerking (AE) en een AE met een classificatie van ≥3 met behulp van Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.0.
Tot 5 jaar
Aantal deelnemers met hematologische verbetering
Tijdsspanne: Tot 32 maanden
Hematologische verbetering werd berekend zoals gedefinieerd door de IWG 2006 MDS Response Criteria.
Tot 32 maanden
Aantal deelnemers met transfusie-onafhankelijkheid
Tijdsspanne: Tot 32 maanden
Transfusie-onafhankelijkheid werd berekend op basis van het aantal transfusie-afhankelijke deelnemers bij baseline die gedurende 56 opeenvolgende dagen of langer na de behandeling geen rode bloedcel- of bloedplaatjestransfusies hadden ondergaan.
Tot 32 maanden
Aantal deelnemers dat acute myeloïde leukemie (AML) of overlijden bereikt
Tijdsspanne: Tot 32 maanden
Aantal deelnemers om het evenement te bereiken (AML of overlijden), waarbij de tijd om AML te bereiken werd berekend als het aantal dagen vanaf de dag dat de deelnemer de eerste dosis IV decitabine, orale decitabine + E7727 of de FDC-tablet ontving tot de datum van overlijden of de datum van MDS-progressie naar AML zoals gedefinieerd door ≥20% blasten in beenmerg of perifeer bloed met behulp van de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie. Tijd tot AML of overlijden werd gecensureerd op de laatste contactdatum als een deelnemer niet meer kon worden opgevolgd voordat een time-to-event-eindpunt werd bereikt.
Tot 32 maanden
Aantal deelnemers met algehele overleving
Tijdsspanne: Tot 32 maanden
Totale overleving werd gedefinieerd als het aantal dagen vanaf de dag dat de deelnemer de eerste dosis IV decitabine, orale decitabine + E7727 of de FDC-tablet ontving tot de datum van overlijden, ongeacht de oorzaak.
Tot 32 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Astex Pharmaceuticals, Inc.

Onderzoekers

  • Studie directeur: Mohammad Azab, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.
  • Studie stoel: James Lowder, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

28 oktober 2014

Primaire voltooiing (Werkelijk)

5 juni 2018

Studie voltooiing (Werkelijk)

4 december 2019

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

20 maart 2014

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

1 april 2014

Eerst geplaatst (Geschat)

4 april 2014

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

27 augustus 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

31 juli 2024

Laatst geverifieerd

1 juli 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • ASTX727-01

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

ONBESLIST

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren