Esta página foi traduzida automaticamente e a precisão da tradução não é garantida. Por favor, consulte o versão em inglês para um texto fonte.

Escalonamento farmacocinético da dose guiada e confirmação da dose com decitabina oral e inibidor oral da citidina desaminase (CDAi) em pacientes com síndromes mielodisplásicas (SMD)

1 de dezembro de 2020 atualizado por: Astex Pharmaceuticals, Inc.

Um estudo farmacocinético de fase 1-2 de escalonamento de dose e confirmação de dose de ASTX727, uma combinação do inibidor oral de citidina desaminase (CDAi) E7727 com decitabina oral em indivíduos com síndromes mielodisplásicas (SMD)

Este primeiro estudo aberto de 3 estágios em humanos avaliou a segurança e a farmacocinética do ASTX727, bem como determinou a dose para os estágios posteriores.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

O ensaio foi desenhado para definir as doses diárias dos componentes individuais (cedazuridina [E7727] ou decitabina) para que a exposição à decitabina após administração oral seja comparável à exposição após decitabina IV na dose diária aprovada de 20 mg/m^2. O principal objetivo das Fases 1 e 2 foi estabelecer e confirmar as doses dos 2 componentes a serem usadas no produto final de combinação de dose fixa (FDC) (ASTX727) usando principalmente farmacocinética e farmacodinâmica como endpoints.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

130

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Canadá
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Canadá, T6G 2G3
        • University of Alberta Hospital
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Center
      • Toronto, Ontario, Canadá, M4N 3M5
        • Sunnybrook Health Sciences Centre, Odette Cancer Centre
    • Quebec
      • Montréal, Quebec, Canadá, H1T 2M4
        • Hôpital Maisonneuve-Rosemont
  • Estados Unidos
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85054
        • Mayo Clinic
    • California
      • Los Angeles, California, Estados Unidos, 90024
        • University of Southern California
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
        • University of Chicago
    • Indiana
      • Lafayette, Indiana, Estados Unidos, 47905
        • Horizon Oncology
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21231
        • Johns Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Estados Unidos, 07601
        • John Theurer Cancer Center/ Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Buffalo, New York, Estados Unidos, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York, New York, Estados Unidos, 10021
        • Weill Cornell Medical College - New York Presbyterian Hospital
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
        • Vanderbilt Ingram Cancer Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • M. D. Anderson
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  • Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico (IPSS) MDS de baixo, intermediário -1, intermediário-2 ou alto risco (incluindo leucemia mielomonocítica crônica; LMMC) no escalonamento de dose e confirmação de dose-randomização; apenas intermediário-2, ou MDS de alto risco em Rótulo Aberto de Confirmação de Dose
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 2
  • Nenhuma cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo
  • Nenhuma quimioterapia citotóxica dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo
  • Capaz de engolir comprimidos

Critério de exclusão:

  • Tratamento anterior com 2 ou mais ciclos de decitabina (todas as fases) ou azacitidina (apenas na fase de confirmação da dose)
  • Tratamento com terapia experimental dentro de 2 semanas do tratamento do estudo
  • Doença(s) médica(s) não controlada(s) ou infecção ativa e não controlada
  • Diagnosticado com leucemia mielóide aguda (LMA)
  • Úlcera gástrica ou duodenal descontrolada ativa
  • História conhecida de HIV ou hepatite C ou B

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Escalonamento de Dose de Fase 1
A coorte inicial recebeu 40 mg de cedazuridina oral e 20 mg de decitabina oral. Os participantes foram inscritos em coortes sucessivas nas quais a dose oral de cedazuridina ou decitabina foi variada no Curso 1 Dia 2 até o Curso 1 Dia 5 para comparação com uma dose única de decitabina IV a 20 mg/m^2 administrada no Dia 1 por IV contínua perfusão durante 1 hora (28 dias por curso).
Medicamento: Escalonamento de Dose ASTX727
Produto experimental oral e decitabina IV aprovada
Outros nomes:
  • cedazuridina (E7727)
  • decitabina oral
  • IV decitabina
Experimental: Confirmação de Dose da Fase 2
Os participantes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber cedazuridina oral (E7727) (100 mg) + cápsulas de decitabina (35 mg) Dailyx5 no Curso 1 seguido de decitabina IV (20 mg/m^2) Dailyx5 no Curso 2 (28 dias por curso) ou o inverso. Nos Cursos ≥ 3, os participantes receberam cápsulas de cedazuridina e decitabina Dailyx5 em cursos de 28 dias até progressão da doença, toxicidade inaceitável, retirada do consentimento ou retirada do estudo.
Medicamento: Confirmação de Dose ASTX727
Design cruzado de randomização para os cursos 1 e 2
Outros nomes:
  • IV decitabina
  • ASTX727 oral (combinação de E7727 oral e decitabina oral)
Experimental: Fase 2 Combinação de Dose Fixa
Os participantes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber o comprimido de combinação de dose fixa (FDC) (100 mg de cedazuridina (E7727)/35 mg decitabina) Dailyx5 no Curso 1 seguido de decitabina IV (20 mg/m^2) Dailyx5 no Curso 2 (28 dias por curso) ou vice-versa. Nos Cursos ≥ 3, todos os participantes receberam o comprimido FDC Dailyx5 em cursos de 28 dias até a progressão da doença, toxicidade inaceitável, retirada do consentimento ou retirada do estudo.
Medicamento: ASTX727 Combinação de Dose Fixa
Produto experimental de dose fixa
Outros nomes:
  • ASTX727 oral (combinação de E7727 oral e decitabina oral)

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Área média de decitabina sob a curva de concentração versus tempo (AUC0-t) no dia 5 por coorte na fase 1
Prazo: Dia 5
AUC0-t média de decitabina oral administrada com cedazuridina (E7727) após infusão IV de decitabina 20 mg/m^2 no Dia 5. As AUCs foram calculadas pelo método linear up/log down usando os valores de concentração-tempo medidos acima do BQL (abaixo limite de quantificação).
Dia 5
Área média de Decitabina sob a razão de concentração plasmática versus curva de tempo (AUC0-t de 5 dias) na Fase 2
Prazo: Pré-dose para o dia 5
Proporção AUC de 5 dias de decitabina após infusão IV de decitabina 20 mg/m^2 versus administração oral concomitante de decitabina + cedazuridina (E7727) ou ASTX727 nos estágios de combinação de dose e combinação de dose fixa, respectivamente. AUC0-t (a área sob a curva concentração-tempo desde o momento zero até o momento da última (última) concentração quantificável (Ct)) por dose/coorte e curso/dias foi usada para estimar a AUC0-t cumulativa de 5 dias da decitabina exposições.
Pré-dose para o dia 5
Número de participantes com toxicidade limitante de dose na Fase 1
Prazo: Até o Dia 28 no Curso 1 (28 dias por curso)
Número de participantes com toxicidades limitantes de dose (DLTs) especificadas pelo protocolo no estágio de escalonamento de dose. Os DLTs foram definidos usando os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos Versão 4.0 (CTCAEv4.0), especificamente ≥ Toxicidade não hematológica de Grau 3 (exceto náuseas, vômitos ou diarreia de Grau 3 controláveis ​​por antieméticos ou terapia otimizada ou relacionada a doença subjacente ou progressão da doença), testes laboratoriais específicos de Grau 3, trombocitopenia prolongada de Grau 4 relacionada ou neutropenia que não estava presente antes da dosagem, não desaparece em 14 dias e não está relacionada à doença subjacente ou a qualquer toxicidade relacionada ao tratamento do estudo que resulte em atrasos de tratamento de > 4 semanas após o dia 28.
Até o Dia 28 no Curso 1 (28 dias por curso)
Média Máxima %LINE Demetilação na Fase 2
Prazo: Pré-dose para o Dia 28 no Curso 2 (28 dias por curso)
% máxima média de desmetilação do elemento nuclear 1 longo intercalado (LINE-1) após decitabina oral + cedazuridina (E7727) ou ASTX727 (Curso 1 ou Curso 2 - Tratamento) em comparação com decitabina IV 20 mg/m^2 (Curso 1 ou Curso 2 - Decitabina IV) nas etapas de confirmação de dose e combinação de dose fixa, respectivamente. Média dos mínimos quadrados da variação máxima de %LINE-1 de metilação desde a linha de base.
Pré-dose para o Dia 28 no Curso 2 (28 dias por curso)
Número de participantes com resposta geral na Fase 2
Prazo: Até aproximadamente 29 meses
A avaliação da resposta foi baseada nos Critérios de Resposta MDS de 2006 do International Working Group (IWG), com resposta global calculada como número de participantes com resposta completa+resposta parcial+resposta medular completa+melhora hematológica (CR+PR+mCR+HI).
Até aproximadamente 29 meses

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Área sob a curva de concentração versus tempo de cedazuridina (E7727) e epímero de cedazuridina
Prazo: Em pontos de tempo especificados de 0 a 24 horas após a dose
AUC é uma medida da concentração plasmática da droga ao longo do tempo (AUC0-8). Os parâmetros farmacocinéticos são relatados para o estágio de escalonamento de dose por coorte na Fase 1 e os estágios de confirmação de dose e combinação de dose fixa na Fase 2.
Em pontos de tempo especificados de 0 a 24 horas após a dose
Concentração plasmática máxima observada (Cmax) de cedazuridina (E7727) e epímero de cedazuridina
Prazo: Em pontos de tempo específicos de 0 a 24 horas após a dose
Cmax é a concentração plasmática máxima observada. Os parâmetros farmacocinéticos são relatados para o estágio de escalonamento de dose por coorte na Fase 1 e os estágios de confirmação de dose e combinação de dose fixa na Fase 2.
Em pontos de tempo específicos de 0 a 24 horas após a dose
Tempo para concentração plasmática máxima observada (Tmax) de cedazuridina (E7727) e epímero de cedazuridina
Prazo: Em pontos de tempo específicos de 0 a 24 horas após a dose
Tmax é o tempo até à concentração plasmática máxima observada. Os parâmetros farmacocinéticos são relatados para o estágio de escalonamento de dose por coorte na Fase 1 e os estágios de confirmação de dose e combinação de dose fixa na Fase 2.
Em pontos de tempo específicos de 0 a 24 horas após a dose
Concentração plasmática máxima observada (Cmax) de Decitabina
Prazo: Em pontos de tempo específicos de 0 a 24 horas após a dose
Cmax é a concentração plasmática máxima observada. Os parâmetros PK para decitabina plasmática são relatados para o estágio de escalonamento de dose por coorte na Fase 1 e confirmação de dose e estágios de combinação de dose fixa na Fase 2.
Em pontos de tempo específicos de 0 a 24 horas após a dose
Tempo para concentração plasmática máxima observada (Tmax) de Decitabina na Fase 2
Prazo: Em pontos de tempo específicos de 0 a 24 horas após a dose
Tmax é o tempo para atingir a concentração plasmática máxima para a decitabina. Os parâmetros PK para decitabina plasmática são relatados para os estágios de confirmação de dose e combinação de dose fixa.
Em pontos de tempo específicos de 0 a 24 horas após a dose
Duração da Resposta Completa na Fase 1
Prazo: Até 32 Meses
A duração da resposta (em número de dias) foi calculada desde a primeira vez que a resposta foi observada até o momento da recaída ou o último ponto no tempo do estudo.
Até 32 Meses
Duração da Resposta Completa na Fase 2 - Estimativa de Kaplan-Meier
Prazo: Até aproximadamente 29 meses
A duração da resposta (em número de dias) foi calculada desde a primeira vez que a resposta foi observada até o momento da recaída ou o último ponto no tempo do estudo. A estimativa de Kaplan-Meier para resposta completa é mostrada.
Até aproximadamente 29 meses
Média Máxima %LINE Demetilação na Fase 1
Prazo: Pré-dose para o Dia 28 no Curso 2 (28 dias por curso)
% máxima média de diminuição da desmetilação do elemento nuclear 1 (LINE-1) intercalado longo médio desde a linha de base após decitabina oral + cedazuridina (E7727) ou ASTX727 em comparação com decitabina IV 20 mg/m^2 no estágio de escalonamento de dose.
Pré-dose para o Dia 28 no Curso 2 (28 dias por curso)
Número de participantes com resposta geral na Fase 1
Prazo: Até 32 meses
A avaliação da resposta foi baseada nos Critérios de Resposta MDS do International Working Group 2006, com a resposta global calculada como o número de participantes com resposta completa+resposta parcial+resposta medular completa+melhora hematológica (CR+PR+mCR+HI).
Até 32 meses
Número de participantes com eventos adversos
Prazo: Até 5 anos
Número de participantes com qualquer evento adverso emergente do tratamento (AE) e qualquer EA classificado ≥3 usando o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4.0.
Até 5 anos
Número de participantes com melhora hematológica
Prazo: Até 32 meses
A melhora hematológica foi calculada conforme definido pelos Critérios de Resposta IWG 2006 MDS.
Até 32 meses
Número de participantes com independência transfusional
Prazo: Até 32 meses
A independência transfusional foi calculada com base no número de participantes dependentes de transfusão no início do estudo que não receberam transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas por 56 dias consecutivos ou mais após o tratamento.
Até 32 meses
Número de participantes para atingir leucemia mielóide aguda (LMA) ou morte
Prazo: Até 32 meses
Número de participantes para atingir o evento (AML ou morte), onde o tempo para atingir a AML foi calculado como o número de dias a partir do dia em que o participante recebeu a primeira dose de decitabina IV, decitabina oral + E7727 ou o comprimido FDC até a data da morte ou a data de progressão da SMD para LMA, conforme definido por ≥20% de blastos na medula óssea ou sangue periférico usando a classificação da Organização Mundial da Saúde. O tempo para AML ou morte foi censurado na última data de contato se um participante perdeu o acompanhamento antes de atingir um ponto final de tempo para evento.
Até 32 meses
Número de participantes com sobrevida geral
Prazo: Até 32 meses
A sobrevida global foi definida como o número de dias a partir do dia em que o participante recebeu a primeira dose de decitabina IV, decitabina oral + E7727 ou comprimido FDC até a data da morte, independentemente da causa.
Até 32 meses

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Astex Pharmaceuticals, Inc.

Investigadores

  • Diretor de estudo: Mohammad Azab, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.
  • Cadeira de estudo: James Lowder, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.

Publicações e links úteis

A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.

Publicações Gerais

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

28 de outubro de 2014

Conclusão Primária (Real)

5 de junho de 2018

Conclusão do estudo (Real)

4 de dezembro de 2019

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

20 de março de 2014

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

1 de abril de 2014

Primeira postagem (Estimativa)

4 de abril de 2014

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

23 de dezembro de 2020

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

1 de dezembro de 2020

Última verificação

1 de dezembro de 2020

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • ASTX727-01

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

INDECISO

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

Ensaios clínicos em Escalonamento de Dose ASTX727

Pesquisar ensaios semelhantes

Patrocinadores e Colaboradores

Condições médicas

Intervenções de drogas

CROs by country

CROs in Croatia

Condições

Doenças Raras

Intervenções de drogas

Suplementos Alimentares

Patrocinador / Colaboradores

Localizações

3
Se inscrever