Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Farmakokinetisk veiledet doseeskalering og dosebekreftelse med oral decitabin og oral cytidin-deaminasehemmer (CDAi) hos pasienter med myelodysplastiske syndromer (MDS)

1. desember 2020 oppdatert av: Astex Pharmaceuticals, Inc.

En fase 1-2 farmakokinetisk guidet doseeskalering og dosebekreftelsesstudie av ASTX727, en kombinasjon av den orale cytidindeaminasehemmeren (CDAi) E7727 med oral decitabin hos personer med myelodysplastiske syndromer (MDS)

Denne første-i-menneskelige, 3-trinns, åpne studien evaluerte sikkerheten og farmakokinetikken til ASTX727, samt bestemte dosen for senere stadier.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Forsøket ble designet for å definere daglige doser av de individuelle komponentene (cedazuridin [E7727] eller decitabin) slik at decitabineksponering etter oral administrering ville være sammenlignbar med eksponering etter IV decitabin ved godkjent daglig dose på 20 mg/m^2. Hovedmålet med fase 1 og 2 var å etablere og bekrefte dosene av de 2 komponentene som skulle brukes i det endelige fastdosekombinasjonsproduktet (ASTX727) med hovedsakelig farmakokinetikk og farmakodynamikk som endepunkter.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

130

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Canada
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Canada, T6G 2G3
        • University of Alberta Hospital
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Center
      • Toronto, Ontario, Canada, M4N 3M5
        • Sunnybrook Health Sciences Centre, Odette Cancer Centre
    • Quebec
      • Montréal, Quebec, Canada, H1T 2M4
        • Hopital Maisonneuve-Rosemont
  • Forente stater
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Forente stater, 85054
        • Mayo Clinic
    • California
      • Los Angeles, California, Forente stater, 90024
        • University of Southern California
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Forente stater, 60637
        • University of Chicago
    • Indiana
      • Lafayette, Indiana, Forente stater, 47905
        • Horizon Oncology
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Forente stater, 21231
        • Johns Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Forente stater, 07601
        • John Theurer Cancer Center/ Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Buffalo, New York, Forente stater, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York, New York, Forente stater, 10021
        • Weill Cornell Medical College - New York Presbyterian Hospital
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Forente stater, 37232
        • Vanderbilt Ingram Cancer Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Forente stater, 77030
        • M. D. Anderson
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Forente stater, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • International Prognostic Scoring System (IPSS) lav, middels -1, middels-2 eller høy risiko MDS (inkludert kronisk myelomonocytisk leukemi; CMML) i doseeskalering og dosebekreftelse-randomisering; bare middels-2, eller høyrisiko MDS i dosebekreftelse-åpen etikett
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 til 2
  • Ingen større operasjon innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling
  • Ingen cytotoksisk kjemoterapi innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling
  • Kan svelge piller

Ekskluderingskriterier:

  • Tidligere behandling med 2 eller flere kurer med decitabin (alle stadier) eller azacitidin (kun dosebekreftelsesstadiet)
  • Behandling med undersøkelsesterapi innen 2 uker etter studiebehandling
  • Ukontrollert medisinsk(e) sykdom(er) eller aktiv, ukontrollert infeksjon
  • Diagnostisert med akutt myeloid leukemi (AML)
  • Aktivt ukontrollert magesår eller duodenalsår
  • Kjent historie med HIV eller hepatitt C eller B

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Fase 1 doseeskalering
Startkohorten ble administrert 40 mg oral cedazuridin og 20 mg oral decitabin. Deltakerne ble registrert i påfølgende kohorter der enten den orale dosen cedazuridin eller decitabin ble variert i kurs 1 dag 2 til kurs 1 dag 5 for sammenligning med en enkeltdose IV decitabin på 20 mg/m^2 administrert på dag 1 ved kontinuerlig IV. infusjon over 1 time (28 dager per kurs).
Legemiddel: ASTX727 Doseeskalering
Oralt undersøkelsesprodukt og godkjent IV decitabin
Andre navn:
  • cedazuridin (E7727)
  • oral decitabin
  • IV decitabin
Eksperimentell: Fase 2 Dosebekreftelse
Deltakerne ble randomisert i forholdet 1:1 for å motta enten oral cedazuridin (E7727) (100 mg) + decitabin (35 mg) kapsler Dailyx5 i kurs 1 etterfulgt av IV decitabin (20 mg/m^2) Dailyx5 i kurs 2 (28) dager per kurs) eller omvendt. I kurs ≥ 3 fikk deltakerne cedazuridin og decitabin kapsler Dailyx5 i 28-dagers kurs inntil sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet, tilbaketrekking av samtykke eller tilbaketrekning fra studien.
Legemiddel: ASTX727 Dosebekreftelse
Randomisering cross over design for kurs 1 og 2
Andre navn:
  • IV decitabin
  • ASTX727 oral (kombinasjon av oral E7727 og oral decitabin)
Eksperimentell: Fase 2 fastdosekombinasjon
Deltakerne ble randomisert i forholdet 1:1 for å motta enten tabletten med fast dosekombinasjon (FDC) (100 mg cedazuridin (E7727)/35 mg decitabin) Dailyx5 i kurs 1 etterfulgt av IV decitabin (20 mg/m^2) Dailyx5 i kurs 2 (28 dager per kurs) eller omvendt. I kurs ≥ 3 fikk alle deltakerne FDC-tablett Dailyx5 i 28-dagers kurs inntil sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet, tilbaketrekking av samtykke eller tilbaketrekning fra studien.
Legemiddel: ASTX727 Fastdose-kombinasjon
Utprøvingsprodukt med fast dose
Andre navn:
  • ASTX727 oral (kombinasjon av oral E7727 og oral decitabin)

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Gjennomsnittlig decitabinareal under kurven for konsentrasjon versus tid (AUC0-t) på dag 5 av kohort i fase 1
Tidsramme: Dag 5
Gjennomsnittlig AUC0-t for oral decitabin gitt med cedazuridin (E7727) etter IV decitabin 20 mg/m^2 infusjon på dag 5. AUC ble beregnet ved den lineære opp/logg ned-metoden ved å bruke de målte konsentrasjon-tidsverdiene over BQL (nedenfor grensen for kvantifisering).
Dag 5
Gjennomsnittlig decitabinareal under plasmakonsentrasjon versus tid kurveforhold (5-dagers AUC0-t) i fase 2
Tidsramme: Forhåndsdose til dag 5
Decitabin 5-dagers AUC-ratio etter IV decitabin 20 mg/m^2 infusjon versus samtidig oral administrering av decitabin + cedazuridin (E7727) eller ASTX727 i henholdsvis dosekombinasjons- og fastdosekombinasjonsstadiene. AUC0-t (arealet under konsentrasjon-tidskurven fra tid null til tidspunktet for siste (tlast) kvantifiserbare konsentrasjon (Ct)) etter dose/kohort og kurs/dager ble brukt for å estimere decitabin kumulativ 5-dagers AUC0-t eksponeringer.
Forhåndsdose til dag 5
Antall deltakere med dosebegrensende toksisitet i fase 1
Tidsramme: Opp til dag 28 i kurs 1 (28 dager per kurs)
Antall deltakere med protokollspesifisert dosebegrensende toksisitet (DLT) i doseeskaleringsstadiet. DLT-er ble definert ved å bruke Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 4.0 (CTCAEv4.0), spesifikt ≥ Grad 3 ikke-hematologisk toksisitet (unntatt grad 3 kvalme, oppkast eller diaré som kan kontrolleres med antiemetika eller optimal terapi eller relatert til underliggende sykdom eller sykdomsprogresjon), spesifikke grad 3 laboratorietester, relatert langvarig grad 4 trombocytopeni eller nøytropeni som ikke var tilstede før dosering, forsvinner ikke innen 14 dager, og er ikke relatert til underliggende sykdom, eller noen toksisitet relatert til studiebehandling som resulterer i behandlingsforsinkelser på >4 uker etter dag 28.
Opp til dag 28 i kurs 1 (28 dager per kurs)
Gjennomsnittlig maksimal %LINE-demetylering i fase 2
Tidsramme: Forhåndsdose til dag 28 i kurs 2 (28 dager per kurs)
Gjennomsnittlig maksimal % lang interspredning nukleært element-1 (LINE-1) demetylering etter oral decitabin + cedazuridin (E7727) eller ASTX727 (kurs 1 eller kurs 2 - behandling) sammenlignet med IV decitabin 20 mg/m^2 (kurs 1 eller kurs 2) - IV Decitabin) i henholdsvis dosebekreftelses- og fastdosekombinasjonsstadiet. Minste kvadraters gjennomsnitt av maksimal %LINE-1 metyleringsendring fra baseline.
Forhåndsdose til dag 28 i kurs 2 (28 dager per kurs)
Antall deltakere med samlet respons i fase 2
Tidsramme: Opptil ca 29 måneder
Evalueringen av responsen var basert på International Working Group (IWG) 2006 MDS Response Criteria, med total respons beregnet som antall deltakere med fullstendig respons+partiell respons+marg komplett respons+hematologisk forbedring (CR+PR+mCR+HI).
Opptil ca 29 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Areal under kurven for konsentrasjon versus tid for Cedazuridin (E7727) og Cedazuridin-epimer
Tidsramme: Ved spesifiserte tidspunkter fra 0 til 24 timer etter dosering
AUC er et mål på plasmakonsentrasjonen av legemidlet over tid (AUC0-8). PK-parametere er rapportert for doseeskaleringsstadiet etter kohort i fase 1 og dosebekreftelses- og fastdosekombinasjonsstadier i fase 2.
Ved spesifiserte tidspunkter fra 0 til 24 timer etter dosering
Maksimal observert plasmakonsentrasjon (Cmax) av Cedazuridin (E7727) og Cedazuridin-epimer
Tidsramme: På bestemte tidspunkter fra 0 til 24 timer etter dosering
Cmax er den maksimale observerte plasmakonsentrasjonen. PK-parametere er rapportert for doseeskaleringsstadiet etter kohort i fase 1 og dosebekreftelses- og fastdosekombinasjonsstadier i fase 2.
På bestemte tidspunkter fra 0 til 24 timer etter dosering
Tid til maksimal observert plasmakonsentrasjon (Tmax) av Cedazuridin (E7727) og Cedazuridin-epimer
Tidsramme: På bestemte tidspunkter fra 0 til 24 timer etter dosering
Tmax er tiden til maksimal observert plasmakonsentrasjon. PK-parametere er rapportert for doseeskaleringsstadiet etter kohort i fase 1 og dosebekreftelses- og fastdosekombinasjonsstadiene i fase 2.
På bestemte tidspunkter fra 0 til 24 timer etter dosering
Maksimal observert plasmakonsentrasjon (Cmax) av decitabin
Tidsramme: På bestemte tidspunkter fra 0 til 24 timer etter dosering
Cmax er den maksimale observerte plasmakonsentrasjonen. PK-parametre for plasmadecitabin er rapportert for doseeskaleringsstadiet etter kohort i fase 1 og dosebekreftelses- og fastdosekombinasjonsstadier i fase 2.
På bestemte tidspunkter fra 0 til 24 timer etter dosering
Tid til maksimal observert plasmakonsentrasjon (Tmax) av decitabin i fase 2
Tidsramme: På bestemte tidspunkter fra 0 til 24 timer etter dosering
Tmax er tiden for å nå maksimal plasmakonsentrasjon for decitabin. PK-parametre for plasmadecitabin er rapportert for dosebekreftelses- og fastdosekombinasjonsstadiene.
På bestemte tidspunkter fra 0 til 24 timer etter dosering
Varighet av fullstendig respons i fase 1
Tidsramme: Opptil 32 måneder
Varighet av respons (i antall dager) ble beregnet fra første gang responsen ble observert til tidspunkt for tilbakefall eller siste tidspunkt i studien.
Opptil 32 måneder
Varighet av fullstendig respons i fase 2 - Kaplan-Meier-estimat
Tidsramme: Opptil ca 29 måneder
Varighet av respons (i antall dager) ble beregnet fra første gang responsen ble observert til tidspunkt for tilbakefall eller siste tidspunkt i studien. Kaplan-Meier-estimat for fullstendig respons vises.
Opptil ca 29 måneder
Gjennomsnittlig maksimal %LINE-demetylering i fase 1
Tidsramme: Forhåndsdose til dag 28 i kurs 2 (28 dager per kurs)
Gjennomsnittlig maksimal % lang interspredning nukleært element-1 (LINE-1) demetyleringsreduksjon fra baseline etter oral decitabin + cedazuridin (E7727) eller ASTX727 sammenlignet med IV decitabin 20 mg/m^2 i doseeskaleringsstadiet.
Forhåndsdose til dag 28 i kurs 2 (28 dager per kurs)
Antall deltakere med samlet respons i fase 1
Tidsramme: Inntil 32 måneder
Evalueringen av responsen var basert på International Working Group 2006 MDS Response Criteria, med total respons beregnet som antall deltakere med fullstendig respons+partiell respons+marg komplett respons+hematologisk forbedring (CR+PR+mCR+HI).
Inntil 32 måneder
Antall deltakere med uønskede hendelser
Tidsramme: Inntil 5 år
Antall deltakere med en behandlingsfremkommet bivirkning (AE) og enhver AE gradert ≥3 ved bruk av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.0.
Inntil 5 år
Antall deltakere med hematologisk forbedring
Tidsramme: Inntil 32 måneder
Hematologisk forbedring ble beregnet som definert av IWG 2006 MDS Response Criteria.
Inntil 32 måneder
Antall deltakere med transfusjonsuavhengighet
Tidsramme: Inntil 32 måneder
Transfusjonsuavhengighet ble beregnet basert på antall transfusjonsavhengige deltakere ved baseline som ikke hadde transfusjoner av røde blodlegemer eller blodplater i 56 påfølgende dager eller mer etter behandling.
Inntil 32 måneder
Antall deltakere for å nå akutt myeloid leukemi (AML) eller død
Tidsramme: Inntil 32 måneder
Antall deltakere for å nå hendelsen (AML eller død), der tiden for å nå AML ble beregnet som antall dager fra dagen deltakeren mottok den første dosen av IV decitabin, oral decitabin + E7727, eller FDC-tabletten til datoen død eller dato for MDS-progresjon til AML som definert ved ≥20 % blaster i benmarg eller perifert blod ved bruk av Verdens helseorganisasjons klassifisering. Tid til AML eller død ble sensurert på siste kontaktdato hvis en deltaker gikk tapt for å følge opp før man nådde et tid-til-hendelsesendepunkt.
Inntil 32 måneder
Antall deltakere med total overlevelse
Tidsramme: Inntil 32 måneder
Total overlevelse ble definert som antall dager fra dagen deltakeren mottok den første dosen av IV decitabin, oral decitabin + E7727 eller FDC-tabletten til dødsdatoen, uavhengig av årsak.
Inntil 32 måneder

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Astex Pharmaceuticals, Inc.

Etterforskere

  • Studieleder: Mohammad Azab, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.
  • Studiestol: James Lowder, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

28. oktober 2014

Primær fullføring (Faktiske)

5. juni 2018

Studiet fullført (Faktiske)

4. desember 2019

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

20. mars 2014

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

1. april 2014

Først lagt ut (Anslag)

4. april 2014

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

23. desember 2020

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

1. desember 2020

Sist bekreftet

1. desember 2020

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • ASTX727-01

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

UBESLUTTE

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Myelodysplastisk syndrom

Kliniske studier på ASTX727 Doseeskalering

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Luxembourg

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere