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Augmentation pharmacocinétique guidée de la dose et confirmation de la dose avec la décitabine orale et l'inhibiteur de la cytidine désaminase (CDAi) par voie orale chez les patients atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD)

31 juillet 2024 mis à jour par: Astex Pharmaceuticals, Inc.

Une étude pharmacocinétique de phase 1-2 d'escalade de dose guidée et de confirmation de dose d'ASTX727, une combinaison de l'inhibiteur oral de la cytidine désaminase (CDAi) E7727 avec de la décitabine orale chez des sujets atteints de syndromes myélodysplasiques (SMD)

Cette première étude ouverte en 3 étapes chez l'homme a évalué l'innocuité et la pharmacocinétique de l'ASTX727, ainsi que déterminé la dose pour les étapes ultérieures.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'essai a été conçu pour définir les doses quotidiennes des composants individuels (cédazuridine [E7727] ou décitabine) afin que l'exposition à la décitabine après administration orale soit comparable à l'exposition après décitabine IV à la dose quotidienne approuvée de 20 mg/m^2. L'objectif principal des phases 1 et 2 était d'établir et de confirmer les doses des 2 composants à utiliser dans le produit final de combinaison à dose fixe (FDC) (ASTX727) en utilisant principalement la pharmacocinétique et la pharmacodynamique comme critères d'évaluation.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

130

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Canada
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Canada, T6G 2G3
        • University of Alberta Hospital
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Center
      • Toronto, Ontario, Canada, M4N 3M5
        • Sunnybrook Health Sciences Centre, Odette Cancer Centre
    • Quebec
      • Montréal, Quebec, Canada, H1T 2M4
        • Hopital Maisonneuve-Rosemont
  • États-Unis
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, États-Unis, 85054
        • Mayo Clinic
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90024
        • University of Southern California
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60637
        • University of Chicago
    • Indiana
      • Lafayette, Indiana, États-Unis, 47905
        • Horizon Oncology
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, États-Unis, 21231
        • Johns Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, États-Unis, 07601
        • John Theurer Cancer Center/ Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Buffalo, New York, États-Unis, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York, New York, États-Unis, 10021
        • Weill Cornell Medical College - New York Presbyterian Hospital
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, États-Unis, 37232
        • Vanderbilt Ingram Cancer Center
    • Texas
      • Houston, Texas, États-Unis, 77030
        • M. D. Anderson
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, États-Unis, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Système international de notation pronostique (IPSS) SMD à risque faible, intermédiaire -1, intermédiaire-2 ou élevé (y compris la leucémie myélomonocytaire chronique ; CMML) dans l'escalade de dose et la confirmation de dose-randomisation ; seulement intermédiaire-2 ou MDS à haut risque dans la confirmation de dose-étiquette ouverte
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 à 2
  • Aucune intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude
  • Aucune chimiothérapie cytotoxique dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude
  • Capable d'avaler des pilules

Critère d'exclusion:

  • Traitement antérieur avec 2 cycles ou plus de décitabine (tous les stades) ou d'azacitidine (stade de confirmation de dose uniquement)
  • Traitement avec un traitement expérimental dans les 2 semaines suivant le traitement à l'étude
  • Maladie(s) médicale(s) non contrôlée(s) ou infection active non contrôlée
  • Diagnostiqué avec une leucémie myéloïde aiguë (LMA)
  • Ulcère gastrique ou duodénal actif non contrôlé
  • Antécédents connus de VIH ou d'hépatite C ou B

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Escalade de dose de phase 1
La cohorte de départ a reçu 40 mg de cédazuridine par voie orale et 20 mg de décitabine par voie orale. Les participants ont été inscrits dans des cohortes successives dans lesquelles la dose orale de cédazuridine ou de décitabine a été modifiée du cours 1 jour 2 au cours 1 jour 5 à des fins de comparaison avec une dose unique de décitabine IV à 20 mg/m^2 administrée le jour 1 par voie intraveineuse continue. perfusion sur 1 heure (28 jours par cure).
Médicament: Augmentation de dose ASTX727
Produit expérimental oral et décitabine IV approuvée
Autres noms:
  • cédazuridine (E7727)
  • décitabine orale
  • Décitabine IV
Expérimental: Confirmation de la dose de phase 2
Les participants ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit des gélules orales de cédazuridine (E7727) (100 mg) + décitabine (35 mg) Dailyx5 dans le cours 1, suivies de décitabine IV (20 mg/m^2) Dailyx5 dans le cours 2 (28 jours par cours) ou l'inverse. Dans les cours ≥ 3, les participants ont reçu des capsules de cédazuridine et de décitabine Dailyx5 en cours de 28 jours jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, retrait du consentement ou retrait de l'étude.
Médicament: Confirmation de dose ASTX727
Conception croisée de randomisation pour les cours 1 et 2
Autres noms:
  • Décitabine IV
  • ASTX727 oral (combinaison d'E7727 oral et de décitabine orale)
Expérimental: Combinaison à dose fixe de phase 2
Les participants ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit le comprimé d'association à dose fixe (CDF) (100 mg de cédazuridine (E7727)/35 mg de décitabine) Dailyx5 dans le cours 1, suivi de décitabine IV (20 mg/m^2) Dailyx5 dans le cours 2 (28 jours par cours) ou l'inverse. Dans les cours ≥ 3, tous les participants ont reçu le comprimé FDC Dailyx5 en cours de 28 jours jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable, retrait du consentement ou retrait de l'étude.
Médicament: Combinaison à dose fixe ASTX727
Produit expérimental à dose fixe
Autres noms:
  • ASTX727 oral (combinaison d'E7727 oral et de décitabine orale)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Aire moyenne de décitabine sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC0-t) au jour 5 par cohorte en phase 1
Délai: Jour 5
ASC0-t moyenne de la décitabine orale administrée avec de la cédazuridine (E7727) après une perfusion IV de décitabine à 20 mg/m^2 au jour 5. Les ASC ont été calculées par la méthode linéaire ascendante/décroissante en utilisant les valeurs mesurées concentration-temps au-dessus de la BQL (inférieures à la limite de quantification).
Jour 5
Aire moyenne de décitabine sous le rapport de la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC0-t sur 5 jours) en phase 2
Délai: Pré-dose au jour 5
Rapport de l'ASC à 5 jours de la décitabine après une perfusion IV de décitabine à 20 mg/m^2 par rapport à l'administration orale concomitante de décitabine + cédazuridine (E7727) ou d'ASTX727 dans les phases d'association de doses et d'association à doses fixes, respectivement. L'ASC0-t (l'aire sous la courbe concentration-temps entre l'instant zéro et l'heure de la dernière (dernière) concentration quantifiable (Ct)) par dose/cohorte et cure/jours a été utilisée pour estimer l'ASC0-t cumulée sur 5 jours de la décitabine expositions.
Pré-dose au jour 5
Nombre de participants présentant une toxicité limitant la dose en phase 1
Délai: Jusqu'au jour 28 du cours 1 (28 jours par cours)
Nombre de participants présentant des toxicités limitant la dose (DLT) spécifiées dans le protocole au stade de l'escalade de dose. Les DLT ont été définis à l'aide des critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 4.0 (CTCAEv4.0), spécifiquement toxicité non hématologique de grade ≥ 3 (sauf nausées, vomissements ou diarrhée de grade 3 contrôlables par des antiémétiques ou un traitement optimal ou liés à une maladie sous-jacente ou à la progression de la maladie), tests de laboratoire spécifiques de grade 3, thrombocytopénie prolongée de grade 4 associée ou une neutropénie qui n'était pas présente avant l'administration, qui ne se résout pas dans les 14 jours et qui n'est pas liée à une maladie sous-jacente, ou à toute toxicité liée au traitement à l'étude qui entraîne des retards de traitement de > 4 semaines après le jour 28.
Jusqu'au jour 28 du cours 1 (28 jours par cours)
Déméthylation moyenne maximale %LINE en phase 2
Délai: Pré-dose au jour 28 du cours 2 (28 jours par cours)
Déméthylation maximale moyenne de l'élément nucléaire 1 (LIGNE-1) longuement interétalée après décitabine orale + cédazuridine (E7727) ou ASTX727 (Course 1 ou Course 2 - Traitement) par rapport à la décitabine IV 20 mg/m^2 (Course 1 ou Course 2 - Décitabine IV) dans les phases de confirmation de dose et d'association à dose fixe, respectivement. Moyenne des moindres carrés du % maximum de changement de méthylation LINE-1 par rapport à la ligne de base.
Pré-dose au jour 28 du cours 2 (28 jours par cours)
Nombre de participants avec une réponse globale dans la phase 2
Délai: Jusqu'à environ 29 mois
L'évaluation de la réponse était basée sur les critères de réponse MDS 2006 de l'International Working Group (IWG), la réponse globale étant calculée comme le nombre de participants avec une réponse complète + une réponse partielle + une réponse complète de la moelle + une amélioration hématologique (RC + RP + mCR + IH).
Jusqu'à environ 29 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Aire sous la courbe de concentration en fonction du temps de la cédazuridine (E7727) et de l'épimère de cédazuridine
Délai: À des moments précis de 0 à 24 heures après l'administration
L'ASC est une mesure de la concentration plasmatique du médicament au fil du temps (ASC0-8). Les paramètres pharmacocinétiques sont rapportés pour l'étape d'escalade de dose par cohorte en phase 1 et les étapes de confirmation de dose et d'association à dose fixe en phase 2.
À des moments précis de 0 à 24 heures après l'administration
Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) de cédazuridine (E7727) et d'épimère de cédazuridine
Délai: À des moments précis de 0 à 24 heures après l'administration
Cmax est la concentration plasmatique maximale observée. Les paramètres pharmacocinétiques sont rapportés pour l'étape d'escalade de dose par cohorte en phase 1 et les étapes de confirmation de dose et d'association à dose fixe en phase 2.
À des moments précis de 0 à 24 heures après l'administration
Temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale observée (Tmax) de la cédazuridine (E7727) et de l'épimère de cédazuridine
Délai: À des moments précis de 0 à 24 heures après l'administration
Tmax est le temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale observée. Les paramètres pharmacocinétiques sont rapportés pour l'étape d'escalade de dose par cohorte en phase 1 et les étapes de confirmation de dose et d'association à dose fixe en phase 2.
À des moments précis de 0 à 24 heures après l'administration
Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) de la décitabine
Délai: À des moments précis de 0 à 24 heures après l'administration
Cmax est la concentration plasmatique maximale observée. Les paramètres pharmacocinétiques de la décitabine plasmatique sont rapportés pour l'étape d'escalade de dose par cohorte en phase 1 et les étapes de confirmation de dose et d'association à dose fixe en phase 2.
À des moments précis de 0 à 24 heures après l'administration
Temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale observée (Tmax) de la décitabine en phase 2
Délai: À des moments précis de 0 à 24 heures après l'administration
Tmax est le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale de la décitabine. Les paramètres pharmacocinétiques de la décitabine plasmatique sont rapportés pour les étapes de confirmation de la dose et d'association à dose fixe.
À des moments précis de 0 à 24 heures après l'administration
Durée de la réponse complète en phase 1
Délai: Jusqu'à 32 mois
La durée de la réponse (en nombre de jours) a été calculée à partir de la première observation de la réponse jusqu'au moment de la rechute ou au dernier moment de l'étude.
Jusqu'à 32 mois
Durée de la réponse complète en phase 2 - Estimation de Kaplan-Meier
Délai: Jusqu'à environ 29 mois
La durée de la réponse (en nombre de jours) a été calculée à partir de la première observation de la réponse jusqu'au moment de la rechute ou au dernier moment de l'étude. L'estimation de Kaplan-Meier pour une réponse complète est indiquée.
Jusqu'à environ 29 mois
Déméthylation moyenne maximale %LINE en phase 1
Délai: Pré-dose au jour 28 du cours 2 (28 jours par cours)
Diminution maximale moyenne de la déméthylation de l'élément nucléaire 1 (LIGNE-1) par rapport au départ après décitabine orale + cédazuridine (E7727) ou ASTX727 par rapport à la décitabine IV 20 mg/m^2 au stade d'augmentation de la dose.
Pré-dose au jour 28 du cours 2 (28 jours par cours)
Nombre de participants avec une réponse globale dans la phase 1
Délai: Jusqu'à 32 mois
L'évaluation de la réponse était basée sur les critères de réponse MDS 2006 de l'International Working Group, la réponse globale étant calculée comme le nombre de participants avec une réponse complète + une réponse partielle + une réponse complète de la moelle + une amélioration hématologique (RC + PR + mCR + HI).
Jusqu'à 32 mois
Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: Jusqu'à 5 ans
Nombre de participants avec tout événement indésirable (EI) lié au traitement et tout EI classé ≥ 3 à l'aide des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version 4.0.
Jusqu'à 5 ans
Nombre de participants avec amélioration hématologique
Délai: Jusqu'à 32 mois
L'amélioration hématologique a été calculée conformément aux critères de réponse IWG 2006 MDS.
Jusqu'à 32 mois
Nombre de participants avec indépendance transfusionnelle
Délai: Jusqu'à 32 mois
L'indépendance transfusionnelle a été calculée sur la base du nombre de participants dépendants des transfusions au départ qui n'avaient reçu aucune transfusion de globules rouges ou de plaquettes pendant 56 jours consécutifs ou plus après le traitement.
Jusqu'à 32 mois
Nombre de participants pour atteindre la leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou la mort
Délai: Jusqu'à 32 mois
Nombre de participants pour atteindre l'événement (AML ou décès), où le temps pour atteindre l'AML a été calculé comme le nombre de jours à partir du jour où le participant a reçu la première dose de décitabine IV, de décitabine orale + E7727 ou du comprimé FDC jusqu'à la date du décès ou la date de progression du SMD vers la LAM telle que définie par ≥ 20 % de blastes dans la moelle osseuse ou le sang périphérique selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé. Le délai jusqu'à la LMA ou le décès a été censuré à la dernière date de contact si un participant était perdu de vue avant d'atteindre un critère de délai jusqu'à l'événement.
Jusqu'à 32 mois
Nombre de participants avec survie globale
Délai: Jusqu'à 32 mois
La survie globale a été définie comme le nombre de jours entre le jour où le participant a reçu la première dose de décitabine IV, de décitabine orale + E7727 ou le comprimé FDC et la date du décès, quelle qu'en soit la cause.
Jusqu'à 32 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Astex Pharmaceuticals, Inc.

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Mohammad Azab, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.
  • Chaise d'étude: James Lowder, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

28 octobre 2014

Achèvement primaire (Réel)

5 juin 2018

Achèvement de l'étude (Réel)

4 décembre 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

20 mars 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

1 avril 2014

Première publication (Estimé)

4 avril 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

27 août 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

31 juillet 2024

Dernière vérification

1 juillet 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • ASTX727-01

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

INDÉCIS

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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