Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Farmakokinetisk guidad dosökning och dosbekräftelse med oral decitabin och oral cytidin-deaminashämmare (CDAi) hos patienter med myelodysplastiska syndrom (MDS)

31 juli 2024 uppdaterad av: Astex Pharmaceuticals, Inc.

En fas 1-2 farmakokinetisk guidad dosökning och dosbekräftelsestudie av ASTX727, en kombination av den orala cytidindeaminashämmaren (CDAi) E7727 med oralt decitabin hos patienter med myelodysplastiska syndrom (MDS)

Denna första-i-human, 3-stegs, öppna studie utvärderade säkerheten och farmakokinetiken för ASTX727, samt bestämde dosen för senare stadier.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Studien var utformad för att definiera dagliga doser av de enskilda komponenterna (cedazuridin [E7727] eller decitabin) så att exponering för decitabin efter oral administrering skulle vara jämförbar med exponering efter IV decitabin vid den godkända dagliga dosen på 20 mg/m^2. Huvudsyftet med fas 1 och 2 var att fastställa och bekräfta doserna av de 2 komponenterna som skulle användas i den slutliga produkten med fast doskombination (ASTX727) med främst farmakokinetik och farmakodynamik som effektmått.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

130

Fas

  • Fas 2
  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Förenta staterna, 85054
        • Mayo Clinic
    • California
      • Los Angeles, California, Förenta staterna, 90024
        • University of Southern California
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Förenta staterna, 60637
        • University of Chicago
    • Indiana
      • Lafayette, Indiana, Förenta staterna, 47905
        • Horizon Oncology
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Förenta staterna, 21231
        • Johns Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Förenta staterna, 07601
        • John Theurer Cancer Center/ Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Buffalo, New York, Förenta staterna, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York, New York, Förenta staterna, 10021
        • Weill Cornell Medical College - New York Presbyterian Hospital
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Förenta staterna, 37232
        • Vanderbilt Ingram Cancer Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
        • M. D. Anderson
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Förenta staterna, 53226
        • Medical College of Wisconsin
  • Kanada
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Kanada, T6G 2G3
        • University of Alberta Hospital
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Center
      • Toronto, Ontario, Kanada, M4N 3M5
        • Sunnybrook Health Sciences Centre, Odette Cancer Centre
    • Quebec
      • Montréal, Quebec, Kanada, H1T 2M4
        • Hopital Maisonneuve-Rosemont

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • International Prognostic Scoring System (IPSS) låg-, mellan-1, mellan-2 eller hög risk MDS (inklusive kronisk myelomonocytisk leukemi; CMML) vid dosupptrappning och dosbekräftelse-randomisering; endast mellan-2 eller högrisk MDS i dosbekräftelse-öppen etikett
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 till 2
  • Ingen större operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling
  • Ingen cytotoxisk kemoterapi inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling
  • Kan svälja piller

Exklusions kriterier:

  • Tidigare behandling med 2 eller flera kurer av decitabin (alla stadier) eller azacitidin (endast dosbekräftelsestadiet)
  • Behandling med utredningsterapi inom 2 veckor efter studiebehandling
  • Okontrollerad medicinsk(a) sjukdom(ar) eller aktiv, okontrollerad infektion
  • Diagnostiserats med akut myeloid leukemi (AML)
  • Aktivt okontrollerat mag- eller duodenalsår
  • Känd historia av HIV eller hepatit C eller B

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Sekventiell tilldelning
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Fas 1 Doseskalering
Startkohorten gavs 40 mg oralt cedazuridin och 20 mg oralt decitabin. Deltagarna inkluderades i successiva kohorter där antingen den orala dosen av cedazuridin eller decitabin varierades under Kurs 1 Dag 2 till Kurs 1 Dag 5 för jämförelse med en enstaka dos av IV decitabin vid 20 mg/m^2 administrerad på Dag 1 genom kontinuerlig IV infusion under 1 timme (28 dagar per kurs).
Läkemedel: ASTX727 Doseskalering
Oral prövningsprodukt och godkänd IV decitabin
Andra namn:
  • cedazuridin (E7727)
  • oralt decitabin
  • IV decitabin
Experimentell: Fas 2 Dosbekräftelse
Deltagarna randomiserades i förhållandet 1:1 för att få antingen oral cedazuridin (E7727) (100 mg) + decitabin (35 mg) kapslar Dailyx5 i Kurs 1 följt av IV decitabin (20 mg/m^2) Dailyx5 i Kurs 2 (28) dagar per kurs) eller tvärtom. I kurser ≥ 3 fick deltagarna cedazuridin och decitabinkapslar Dailyx5 i 28-dagars kurser fram till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet, återkallande av samtycke eller tillbakadragande från studien.
Läkemedel: ASTX727 Dosbekräftelse
Randomisering cross over design för kurs 1 och 2
Andra namn:
  • IV decitabin
  • ASTX727 oral (kombination av oral E7727 och oral decitabin)
Experimentell: Fas 2 fastdoskombination
Deltagarna randomiserades i förhållandet 1:1 för att få antingen tablett med fast doskombination (FDC) (100 mg cedazuridin (E7727)/35 mg decitabin) Dailyx5 i kurs 1 följt av IV decitabin (20 mg/m^2) Dailyx5 i kurs 2 (28 dagar per kurs) eller tvärtom. I kurser ≥ 3 fick alla deltagare FDC-tabletten Dailyx5 i 28-dagarskurser fram till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet, tillbakadragande av samtycke eller tillbakadragande från studien.
Läkemedel: ASTX727 fastdoskombination
Undersökningsprodukt med fast dos
Andra namn:
  • ASTX727 oral (kombination av oral E7727 och oral decitabin)

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Genomsnittlig decitabinarea under kurvan för koncentration kontra tid (AUC0-t) på dag 5 av kohort i fas 1
Tidsram: Dag 5
Genomsnittlig AUC0-t för oralt decitabin givet med cedazuridin (E7727) efter IV decitabin 20 mg/m^2 infusion på dag 5. AUC beräknades med den linjära upp/loggningsmetoden med användning av de uppmätta koncentrationstidvärdena över BQL (nedan) gränsen för kvantifiering).
Dag 5
Genomsnittlig decitabinarea under plasmakoncentrationen versus tiden kurvförhållandet (5-dagars AUC0-t) i fas 2
Tidsram: Fördos till dag 5
Decitabin 5-dagars AUC-kvot efter IV infusion av decitabin 20 mg/m^2 kontra samtidig oral administrering av decitabin + cedazuridin (E7727) eller ASTX727 i doskombinationsstadiet respektive kombinationsstadiet med fast dos. AUC0-t (arean under koncentration-tidskurvan från tid noll till tidpunkten för den sista (tlast) kvantifierbara koncentrationen (Ct)) per dos/kohort och kurs/dagar användes för att uppskatta decitabin kumulativ 5-dagars AUC0-t exponeringar.
Fördos till dag 5
Antal deltagare med dosbegränsande toxicitet i fas 1
Tidsram: Upp till dag 28 i kurs 1 (28 dagar per kurs)
Antal deltagare med protokollspecificerad dosbegränsande toxicitet (DLT) i dosökningsstadiet. DLT definierades med hjälp av Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTCAEv4.0), specifikt ≥ Grad 3 icke-hematologisk toxicitet (förutom grad 3 illamående, kräkningar eller diarré som kan kontrolleras med antiemetika eller optimal terapi eller relaterad till underliggande sjukdom eller sjukdomsprogression), specifika grad 3 laboratorietester, relaterad långvarig grad 4 trombocytopeni eller neutropeni som inte var närvarande före dosering, försvinner inte inom 14 dagar och är inte relaterad till underliggande sjukdom eller någon toxicitet relaterad till studiebehandling som resulterar i behandlingsförseningar på >4 veckor efter dag 28.
Upp till dag 28 i kurs 1 (28 dagar per kurs)
Genomsnittlig maximal %LINE-demetylering i fas 2
Tidsram: Fördos till dag 28 i kurs 2 (28 dagar per kurs)
Genomsnittlig maximal procentuell demetylering av lång spridd kärnämne-1 (LINE-1) efter oral decitabin + cedazuridin (E7727) eller ASTX727 (Kurs 1 eller Kurs 2 - Behandling) jämfört med IV decitabin 20 mg/m^2 (Kurs 1 eller Kurs 2) - IV Decitabin) i dosbekräftelse- respektive kombinationsstadiet med fast dos. Minsta kvadratmedelvärde för maximal %LINE-1-metyleringsförändring från baslinjen.
Fördos till dag 28 i kurs 2 (28 dagar per kurs)
Antal deltagare med övergripande respons i fas 2
Tidsram: Upp till cirka 29 månader
Utvärderingen av responsen baserades på International Working Group (IWG) 2006 MDS Response Criteria, med total respons beräknad som antal deltagare med fullständig respons+partiell respons+märg komplett respons+hematologisk förbättring (CR+PR+mCR+HI).
Upp till cirka 29 månader

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Area under kurvan för koncentration kontra tid för cedazuridin (E7727) och cedazuridin-epimer
Tidsram: Vid specificerade tidpunkter från 0 till 24 timmar efter dosering
AUC är ett mått på plasmakoncentrationen av läkemedlet över tid (AUC0-8). PK-parametrar rapporteras för dosökningsstadiet per kohort i fas 1 och dosbekräftelse och kombinationsstadier med fast dos i fas 2.
Vid specificerade tidpunkter från 0 till 24 timmar efter dosering
Maximal observerad plasmakoncentration (Cmax) av Cedazuridin (E7727) och Cedazuridin-epimer
Tidsram: Vid specifika tidpunkter från 0 till 24 timmar efter dosering
Cmax är den maximala observerade plasmakoncentrationen. PK-parametrar rapporteras för dosökningsstadiet per kohort i fas 1 och dosbekräftelse och kombinationsstadier med fast dos i fas 2.
Vid specifika tidpunkter från 0 till 24 timmar efter dosering
Tid till maximal observerad plasmakoncentration (Tmax) av Cedazuridin (E7727) och Cedazuridin-epimer
Tidsram: Vid specifika tidpunkter från 0 till 24 timmar efter dosering
Tmax är tiden till maximal observerad plasmakoncentration. PK-parametrar rapporteras för dosökningsstadiet per kohort i fas 1 och dosbekräftelsen och kombinationsstadierna med fast dos i fas 2.
Vid specifika tidpunkter från 0 till 24 timmar efter dosering
Maximal observerad plasmakoncentration (Cmax) av decitabin
Tidsram: Vid specifika tidpunkter från 0 till 24 timmar efter dosering
Cmax är den maximala observerade plasmakoncentrationen. PK-parametrar för plasmadecitabin rapporteras för dosökningsstadiet per kohort i fas 1 och dosbekräftelse och kombinationsstadier med fast dos i fas 2.
Vid specifika tidpunkter från 0 till 24 timmar efter dosering
Tid till maximal observerad plasmakoncentration (Tmax) av decitabin i fas 2
Tidsram: Vid specifika tidpunkter från 0 till 24 timmar efter dosering
Tmax är tiden för att nå maximal plasmakoncentration för decitabin. PK-parametrar för plasmadecitabin rapporteras för dosbekräftelse- och kombinationsstadierna med fast dos.
Vid specifika tidpunkter från 0 till 24 timmar efter dosering
Varaktighet för komplett svar i fas 1
Tidsram: Upp till 32 månader
Varaktigheten av svaret (i antal dagar) beräknades från första gången svaret observerades till tidpunkten för återfall eller sista tidpunkten i studien.
Upp till 32 månader
Varaktighet för komplett svar i fas 2 - Kaplan-Meier uppskattning
Tidsram: Upp till cirka 29 månader
Varaktigheten av svaret (i antal dagar) beräknades från första gången svaret observerades till tidpunkten för återfall eller sista tidpunkten i studien. Kaplan-Meier uppskattning för fullständigt svar visas.
Upp till cirka 29 månader
Genomsnittlig maximal %LINE-demetylering i fas 1
Tidsram: Fördos till dag 28 i kurs 2 (28 dagar per kurs)
Genomsnittlig minskning av maximal % lång intersprid kärnämne-1 (LINE-1) demetylering från baslinjen efter oral decitabin + cedazuridin (E7727) eller ASTX727 jämfört med IV decitabin 20 mg/m^2 i dosökningsstadiet.
Fördos till dag 28 i kurs 2 (28 dagar per kurs)
Antal deltagare med övergripande respons i fas 1
Tidsram: Upp till 32 månader
Utvärderingen av responsen baserades på International Working Group 2006 MDS Response Criteria, med total respons beräknad som antal deltagare med fullständig respons+partiell respons+märg komplett respons+hematologisk förbättring (CR+PR+mCR+HI).
Upp till 32 månader
Antal deltagare med negativa händelser
Tidsram: Upp till 5 år
Antal deltagare med någon behandlingsutlöst biverkning (AE) och eventuell AE graderad ≥3 med hjälp av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0.
Upp till 5 år
Antal deltagare med hematologisk förbättring
Tidsram: Upp till 32 månader
Hematologisk förbättring beräknades enligt definitionen av IWG 2006 MDS Response Criteria.
Upp till 32 månader
Antal deltagare med transfusionsoberoende
Tidsram: Upp till 32 månader
Transfusionsoberoende beräknades baserat på antalet transfusionsberoende deltagare vid baslinjen som inte hade några röda blodkroppar eller blodplättstransfusioner under 56 dagar i följd eller mer efter behandling.
Upp till 32 månader
Antal deltagare för att nå akut myeloid leukemi (AML) eller död
Tidsram: Upp till 32 månader
Antal deltagare för att nå händelsen (AML eller dödsfall), där tiden att nå AML beräknades som antalet dagar från den dag då deltagaren fick den första dosen av IV decitabin, oral decitabin + E7727 eller FDC-tabletten till datumet dödsfall eller datum för MDS-progression till AML enligt definitionen av ≥20 % blaster i benmärg eller perifert blod med hjälp av Världshälsoorganisationens klassificering. Tid till AML eller död censurerades på det sista kontaktdatumet om en deltagare gick förlorad för att följa upp innan han nådde en tid-till-händelseslutpunkt.
Upp till 32 månader
Antal deltagare med total överlevnad
Tidsram: Upp till 32 månader
Total överlevnad definierades som antalet dagar från den dag då deltagaren fick den första dosen av IV decitabin, oral decitabin + E7727 eller FDC-tabletten till dödsdatum, oavsett orsak.
Upp till 32 månader

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Astex Pharmaceuticals, Inc.

Utredare

  • Studierektor: Mohammad Azab, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.
  • Studiestol: James Lowder, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

28 oktober 2014

Primärt slutförande (Faktisk)

5 juni 2018

Avslutad studie (Faktisk)

4 december 2019

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

20 mars 2014

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

1 april 2014

Första postat (Beräknad)

4 april 2014

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

27 augusti 2024

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

31 juli 2024

Senast verifierad

1 juli 2024

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • ASTX727-01

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

OBESLUTSAM

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera