Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Farmakokinetisk guidet dosiseskalering og dosisbekræftelse med oral decitabin og oral cytidin-deaminasehæmmer (CDAi) hos patienter med myelodysplastiske syndromer (MDS)

1. december 2020 opdateret af: Astex Pharmaceuticals, Inc.

Et fase 1-2 farmakokinetisk styret dosis-eskalering og dosisbekræftelsesstudie af ASTX727, en kombination af den orale cytidindeaminasehæmmer (CDAi) E7727 med oral decitabin hos patienter med myelodysplastiske syndromer (MDS)

Denne første-i-menneskelige, 3-trins, åbne undersøgelse evaluerede sikkerheden og farmakokinetikken af ​​ASTX727, samt bestemte dosis for senere stadier.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Forsøget var designet til at definere daglige doser af de individuelle komponenter (cedazuridin [E7727] eller decitabin), således at decitabineksponering efter oral administration ville være sammenlignelig med eksponering efter IV decitabin ved den godkendte daglige dosis på 20 mg/m^2. Hovedformålet med fase 1 og 2 var at etablere og bekræfte doserne af de 2 komponenter, der skulle bruges i det endelige fastdosiskombinationsprodukt (ASTX727) med hovedsageligt farmakokinetik og farmakodynamik som endepunkter.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

130

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Canada
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Canada, T6G 2G3
        • University of Alberta Hospital
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Center
      • Toronto, Ontario, Canada, M4N 3M5
        • Sunnybrook Health Sciences Centre, Odette Cancer Centre
    • Quebec
      • Montréal, Quebec, Canada, H1T 2M4
        • Hopital Maisonneuve-Rosemont
  • Forenede Stater
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Forenede Stater, 85054
        • Mayo Clinic
    • California
      • Los Angeles, California, Forenede Stater, 90024
        • University of Southern California
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Forenede Stater, 60637
        • University of Chicago
    • Indiana
      • Lafayette, Indiana, Forenede Stater, 47905
        • Horizon Oncology
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Forenede Stater, 21231
        • Johns Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Forenede Stater, 07601
        • John Theurer Cancer Center/ Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Buffalo, New York, Forenede Stater, 14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York, New York, Forenede Stater, 10021
        • Weill Cornell Medical College - New York Presbyterian Hospital
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Forenede Stater, 37232
        • Vanderbilt Ingram Cancer Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Forenede Stater, 77030
        • M. D. Anderson
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Forenede Stater, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • International Prognostic Scoring System (IPSS) lav, mellem -1, mellem-2 eller høj risiko MDS (inklusive kronisk myelomonocytisk leukæmi; CMML) i dosiseskalering og dosisbekræftelse-randomisering; kun mellem-2 eller høj risiko MDS i Dosis Confirmation-Open Label
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 til 2
  • Ingen større operation inden for 2 uger efter start af undersøgelsesbehandling
  • Ingen cytotoksisk kemoterapi inden for 2 uger efter start af undersøgelsesbehandling
  • Kan sluge piller

Ekskluderingskriterier:

  • Tidligere behandling med 2 eller flere kure af decitabin (alle stadier) eller azacitidin (kun dosisbekræftelsesstadiet)
  • Behandling med udredningsterapi inden for 2 uger efter undersøgelsesbehandling
  • Ukontrollerede medicinske sygdomme eller aktiv, ukontrolleret infektion
  • Diagnosticeret med akut myeloid leukæmi (AML)
  • Aktivt ukontrolleret mavesår eller duodenalsår
  • Kendt historie med HIV eller hepatitis C eller B

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Sekventiel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Fase 1 dosiseskalering
Startkohorten fik 40 mg oral cedazuridin og 20 mg oral decitabin. Deltagerne blev indskrevet i successive kohorter, hvor enten den orale dosis cedazuridin eller decitabin blev varieret i kursus 1 dag 2 til kursus 1 dag 5 til sammenligning med en enkelt dosis IV decitabin på 20 mg/m^2 administreret på dag 1 ved kontinuerlig IV. infusion over 1 time (28 dage pr. kursus).
Medicin: ASTX727 Dosiseskalering
Oralt forsøgsprodukt og godkendt IV decitabin
Andre navne:
  • cedazuridin (E7727)
  • oral decitabin
  • IV decitabin
Eksperimentel: Fase 2 Dosisbekræftelse
Deltagerne blev randomiseret i forholdet 1:1 til at modtage enten oral cedazuridin (E7727) (100 mg) + decitabin (35 mg) kapsler Dailyx5 i kursus 1 efterfulgt af IV decitabin (20 mg/m^2) Dailyx5 i kursus 2 (28) dage pr. kursus) eller omvendt. I forløb ≥ 3 modtog deltagerne cedazuridin og decitabin-kapsler Dailyx5 i 28-dages forløb indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet, tilbagetrækning af samtykke eller tilbagetrækning fra undersøgelsen.
Medicin: ASTX727 Dosisbekræftelse
Randomisering cross over design for kursus 1 og 2
Andre navne:
  • IV decitabin
  • ASTX727 oral (kombination af oral E7727 og oral decitabin)
Eksperimentel: Fase 2 Fast-Dosis kombination
Deltagerne blev randomiseret i forholdet 1:1 til at modtage enten fastdosiskombinationstabletten (FDC) (100 mg cedazuridin (E7727)/35 mg decitabin) Dailyx5 i kursus 1 efterfulgt af IV decitabin (20 mg/m^2) Dailyx5 i kursus 2 (28 dage pr. kursus) eller omvendt. I forløb ≥ 3 modtog alle deltagere FDC-tabletten Dailyx5 i 28-dages forløb indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet, tilbagetrækning af samtykke eller tilbagetrækning fra undersøgelsen.
Medicin: ASTX727 Fast-Dosis kombination
Forsøgsprodukt med fast dosis
Andre navne:
  • ASTX727 oral (kombination af oral E7727 og oral decitabin)

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Gennemsnitligt decitabinareal under kurven for koncentration versus tid (AUC0-t) på dag 5 af kohorte i fase 1
Tidsramme: Dag 5
Gennemsnitlig AUC0-t for oral decitabin givet med cedazuridin (E7727) efter IV decitabin 20 mg/m^2 infusion på dag 5. AUC'er blev beregnet ved den lineære op/log ned metode under anvendelse af de målte koncentration-tidsværdier over BQL (nedenfor grænsen for kvantificering).
Dag 5
Gennemsnitligt decitabinareal under plasmakoncentration versus tid kurveforhold (5-dages AUC0-t) i fase 2
Tidsramme: Fordosis til dag 5
Decitabin 5-dages AUC-ratio efter IV decitabin 20 mg/m^2 infusion versus samtidig oral administration af decitabin + cedazuridin (E7727) eller ASTX727 i henholdsvis dosiskombinations- og fastdosiskombinationsstadierne. AUC0-t (arealet under koncentration-tidskurven fra tid nul til tidspunktet for den sidste (tlast) kvantificerbare koncentration (Ct)) efter dosis/kohorte og forløb/dage blev brugt til at estimere decitabin kumulativ 5-dages AUC0-t eksponeringer.
Fordosis til dag 5
Antal deltagere med dosisbegrænsende toksicitet i fase 1
Tidsramme: Op til dag 28 i kursus 1 (28 dage pr. kursus)
Antal deltagere med protokolspecificeret dosisbegrænsende toksicitet (DLT'er) i dosiseskaleringsstadiet. DLT'er blev defineret ved hjælp af Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTCAEv4.0), specifikt ≥ Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet (undtagen grad 3 kvalme, opkastning eller diarré, der kan kontrolleres med antiemetika eller optimal terapi eller relateret til underliggende sygdom eller sygdomsprogression), specifikke grad 3 laboratorietests, relateret langvarig grad 4 trombocytopeni eller neutropeni, der ikke var til stede før dosering, forsvinder ikke inden for 14 dage og er ikke relateret til underliggende sygdom eller nogen toksicitet relateret til undersøgelsesbehandling, der resulterer i behandlingsforsinkelser på >4 uger efter dag 28.
Op til dag 28 i kursus 1 (28 dage pr. kursus)
Gennemsnitlig maksimal %LINE-demethylering i fase 2
Tidsramme: Foruddosis til dag 28 i kursus 2 (28 dage pr. kursus)
Gennemsnitlig maksimal % lang interspread nuklear element-1 (LINE-1) demethylering efter oral decitabin + cedazuridin (E7727) eller ASTX727 (kursus 1 eller kursus 2 - behandling) sammenlignet med IV decitabin 20 mg/m^2 (kursus 1 eller kursus 2) - IV Decitabine) i henholdsvis dosisbekræftelses- og fastdosiskombinationsstadierne. Mindste kvadraters gennemsnit af maksimal %LINE-1 methyleringsændring fra baseline.
Foruddosis til dag 28 i kursus 2 (28 dage pr. kursus)
Antal deltagere med samlet respons i fase 2
Tidsramme: Op til cirka 29 måneder
Evalueringen af ​​respons var baseret på International Working Group (IWG) 2006 MDS Response Criteria, med samlet respons beregnet som antal deltagere med komplet respons+partiel respons+marv komplet respons+hæmatologisk forbedring (CR+PR+mCR+HI).
Op til cirka 29 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Areal under kurven for koncentration versus tid for Cedazuridin (E7727) og Cedazuridin-epimer
Tidsramme: På specificerede tidspunkter fra 0 til 24 timer efter dosis
AUC er et mål for plasmakoncentrationen af ​​lægemidlet over tid (AUC0-8). PK-parametre er rapporteret for dosiseskaleringsstadiet efter kohorte i fase 1 og dosisbekræftelse og kombinationsstadier med fast dosis i fase 2.
På specificerede tidspunkter fra 0 til 24 timer efter dosis
Maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax) af Cedazuridin (E7727) og Cedazuridin-epimer
Tidsramme: På bestemte tidspunkter fra 0 til 24 timer efter dosis
Cmax er den maksimalt observerede plasmakoncentration. PK-parametre er rapporteret for dosiseskaleringsstadiet efter kohorte i fase 1 og dosisbekræftelse og kombinationsstadier med fast dosis i fase 2.
På bestemte tidspunkter fra 0 til 24 timer efter dosis
Tid til maksimal observeret plasmakoncentration (Tmax) af Cedazuridin (E7727) og Cedazuridin-epimer
Tidsramme: På bestemte tidspunkter fra 0 til 24 timer efter dosis
Tmax er tiden til maksimal observeret plasmakoncentration. Farmakokinetiske parametre er rapporteret for dosiseskaleringsstadiet efter kohorte i fase 1 og dosisbekræftelses- og fastdosiskombinationsstadierne i fase 2.
På bestemte tidspunkter fra 0 til 24 timer efter dosis
Maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax) af decitabin
Tidsramme: På bestemte tidspunkter fra 0 til 24 timer efter dosis
Cmax er den maksimalt observerede plasmakoncentration. PK-parametre for plasmadecitabin er rapporteret for dosiseskaleringsstadiet efter kohorte i fase 1 og dosisbekræftelse og kombinationsstadier med fast dosis i fase 2.
På bestemte tidspunkter fra 0 til 24 timer efter dosis
Tid til maksimal observeret plasmakoncentration (Tmax) af decitabin i fase 2
Tidsramme: På bestemte tidspunkter fra 0 til 24 timer efter dosis
Tmax er tiden til at nå maksimal plasmakoncentration for decitabin. PK-parametre for plasmadecitabin er rapporteret for dosisbekræftelse og kombinationsstadier med fast dosis.
På bestemte tidspunkter fra 0 til 24 timer efter dosis
Varighed af fuldstændig respons i fase 1
Tidsramme: Op til 32 måneder
Varigheden af ​​respons (i antal dage) blev beregnet fra første gang responsen blev observeret til tidspunktet for tilbagefald eller sidste tidspunkt i undersøgelsen.
Op til 32 måneder
Varighed af komplet respons i fase 2 - Kaplan-Meier-estimat
Tidsramme: Op til cirka 29 måneder
Varigheden af ​​respons (i antal dage) blev beregnet fra første gang responsen blev observeret til tidspunktet for tilbagefald eller sidste tidspunkt i undersøgelsen. Kaplan-Meier estimat for fuldstændig respons er vist.
Op til cirka 29 måneder
Gennemsnitlig maksimal %LINE-demethylering i fase 1
Tidsramme: Foruddosis til dag 28 i kursus 2 (28 dage pr. kursus)
Gennemsnitlig maksimal % lang interspread nuklear element-1 (LINE-1) demethyleringsreduktion fra baseline efter oral decitabin + cedazuridin (E7727) eller ASTX727 sammenlignet med IV decitabin 20 mg/m^2 i dosiseskaleringsstadiet.
Foruddosis til dag 28 i kursus 2 (28 dage pr. kursus)
Antal deltagere med samlet respons i fase 1
Tidsramme: Op til 32 måneder
Evalueringen af ​​respons var baseret på International Working Group 2006 MDS Response Criteria, med samlet respons beregnet som antal deltagere med komplet respons+partiel respons+marv komplet respons+hæmatologisk forbedring (CR+PR+mCR+HI).
Op til 32 måneder
Antal deltagere med uønskede hændelser
Tidsramme: Op til 5 år
Antal deltagere med enhver behandlingsudløst bivirkning (AE) og enhver AE graderet ≥3 ved brug af Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0.
Op til 5 år
Antal deltagere med hæmatologisk forbedring
Tidsramme: Op til 32 måneder
Hæmatologisk forbedring blev beregnet som defineret af IWG 2006 MDS Response Criteria.
Op til 32 måneder
Antal deltagere med transfusionsuafhængighed
Tidsramme: Op til 32 måneder
Transfusionsuafhængighed blev beregnet ud fra antallet af transfusionsafhængige deltagere ved baseline, som ikke havde nogen røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner i 56 på hinanden følgende dage eller mere efter behandling.
Op til 32 måneder
Antal deltagere til at nå akut myeloid leukæmi (AML) eller død
Tidsramme: Op til 32 måneder
Antal deltagere til at nå begivenheden (AML eller død), hvor tiden til at nå AML blev beregnet som antallet af dage fra den dag, deltageren modtog den første dosis IV decitabin, oral decitabin + E7727 eller FDC-tabletten til datoen dødsfald eller datoen for MDS-progression til AML som defineret ved ≥20 % blaster i knoglemarv eller perifert blod ved brug af Verdenssundhedsorganisationens klassificering. Tid til AML eller død blev censureret på den sidste kontaktdato, hvis en deltager gik tabt for at følge op, før han nåede et tid-til-hændelse-endepunkt.
Op til 32 måneder
Antal deltagere med samlet overlevelse
Tidsramme: Op til 32 måneder
Samlet overlevelse blev defineret som antallet af dage fra den dag, hvor deltageren modtog den første dosis IV decitabin, oral decitabin + E7727 eller FDC-tabletten til dødsdatoen, uanset årsag.
Op til 32 måneder

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Astex Pharmaceuticals, Inc.

Efterforskere

  • Studieleder: Mohammad Azab, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.
  • Studiestol: James Lowder, MD, Astex Pharmaceuticals, Inc.

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

28. oktober 2014

Primær færdiggørelse (Faktiske)

5. juni 2018

Studieafslutning (Faktiske)

4. december 2019

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

20. marts 2014

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

1. april 2014

Først opslået (Skøn)

4. april 2014

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

23. december 2020

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

1. december 2020

Sidst verificeret

1. december 2020

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • ASTX727-01

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

UBESLUTET

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Myelodysplastisk syndrom

Kliniske forsøg med ASTX727 Dosiseskalering

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Rwanda

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

3
Abonner