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骨髄異形成症候群（MDS）患者における経口デシタビンおよび経口シチジンデアミナーゼ阻害剤（CDAi）による薬物動態ガイド付き用量漸増および用量確認

2020年12月1日 更新者：Astex Pharmaceuticals, Inc.

骨髄異形成症候群（MDS）の被験者における経口シチジンデアミナーゼ阻害剤（CDAi）E7727と経口デシタビンの組み合わせであるASTX727の第1-2相薬物動態ガイド付き用量漸増および用量確認試験

このヒト初の 3 段階非盲検試験では、ASTX727 の安全性と薬物動態が評価され、後期段階の投与量が決定されました。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

この試験は，個々の成分 (セダズリジン [E7727] またはデシタビン) の1日量を定義して，経口投与後のデシタビン暴露が承認された1日量20 mg/m^2でのデシタビン静注後の暴露と同等になるように設計されました。 第 1 相および第 2 相の主な目的は、主にエンドポイントとして薬物動態および薬力学を使用して、最終的な固定用量配合剤 (FDC) 製品 (ASTX727) で使用される 2 つの成分の用量を確立および確認することでした。

研究の種類

介入

入学 (実際)

130

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Arizona
      • Phoenix、Arizona、アメリカ、85054
        • Mayo Clinic
    • California
      • Los Angeles、California、アメリカ、90024
        • University of Southern California
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、アメリカ、60637
        • University of Chicago
    • Indiana
      • Lafayette、Indiana、アメリカ、47905
        • Horizon Oncology
    • Maryland
      • Baltimore、Maryland、アメリカ、21231
        • Johns Hopkins
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、アメリカ、02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
        • Dana Farber Cancer Institute
    • New Jersey
      • Hackensack、New Jersey、アメリカ、07601
        • John Theurer Cancer Center/ Hackensack University Medical Center
    • New York
      • Buffalo、New York、アメリカ、14263
        • Roswell Park Cancer Institute
      • New York、New York、アメリカ、10021
        • Weill Cornell Medical College - New York Presbyterian Hospital
    • Tennessee
      • Nashville、Tennessee、アメリカ、37232
        • Vanderbilt Ingram Cancer Center
    • Texas
      • Houston、Texas、アメリカ、77030
        • M. D. Anderson
    • Wisconsin
      • Milwaukee、Wisconsin、アメリカ、53226
        • Medical College of Wisconsin
  • カナダ
    • Alberta
      • Edmonton、Alberta、カナダ、T6G 2G3
        • University of Alberta Hospital
    • Ontario
      • Toronto、Ontario、カナダ、M5G 2M9
        • Princess Margaret Cancer Center
      • Toronto、Ontario、カナダ、M4N 3M5
        • Sunnybrook Health Sciences Centre, Odette Cancer Centre
    • Quebec
      • Montréal、Quebec、カナダ、H1T 2M4
        • Hopital Maisonneuve-Rosemont

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • -国際予後スコアリングシステム（IPSS）の低、中-1、中-2、または高リスクMDS（慢性骨髄単球性白血病を含む; CMML） 用量漸増および用量確認-無作為化;中間-2、または用量確認オープン ラベルの高リスク MDS のみ
  • 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) 0 ～ 2
  • -研究治療を開始してから2週間以内に大きな手術はありません
  • -研究治療を開始してから2週間以内に細胞毒性のある化学療法がない
  • 錠剤を飲み込むことができる

除外基準:

  • -デシタビン（全段階）またはアザシチジン（用量確認段階のみ）の2コース以上による以前の治療
  • -治験治療の2週間以内の治験療法による治療
  • 管理されていない医学的疾患または活動性で管理されていない感染症
  • -急性骨髄性白血病（AML）と診断されました
  • -制御されていないアクティブな胃または十二指腸潰瘍
  • -HIVまたはC型またはB型肝炎の既知の病歴

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：順次割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：フェーズ 1 用量漸増
開始コホートには、40 mg の経口セダズリジンと 20 mg の経口デシタビンが投与されました。 参加者は、セダズリジンまたはデシタビンの経口投与量がコース 1 の 2 日目から 5 日目まで変化する一連のコホートに登録され、1 日目に連続 IV で投与された 20 mg/m^2 の IV デシタビンの単回投与と比較されました。 1時間以上の注入（1コースあたり28日）。
薬：ASTX727 用量漸増
経口治験薬および承認済み IV デシタビン
他の名前：
  • セダズリジン (E7727)
  • 経口デシタビン
  • IV デシタビン
実験的：フェーズ 2 投与量の確認
参加者は、経口セダズリジン (E7727) (100 mg) + デシタビン (35 mg) カプセルをコース 1 で毎日 x5、続いてコース 2 で IV デシタビン (20 mg/m^2) を毎日 x5 (28コースあたりの日数) またはその逆。 3 つ以上のコースでは、参加者は、疾患の進行、許容できない毒性、同意の撤回、または研究からの撤回まで、28 日間のコースでセダズリジンとデシタビンのカプセルを毎日 x5 投与されました。
薬：ASTX727 投与量の確認
コース 1 と 2 のランダム化クロス オーバー デザイン
他の名前：
  • IV デシタビン
  • ASTX727経口（経口E7727と経口デシタビンの併用）
実験的：フェーズ 2 固定用量併用
参加者は、固定用量配合剤 (FDC) 錠剤 (セダズリジン (E7727) 100 mg/デシタビン 35 mg) を 1 日 1 回 x5、続いて IV デシタビン (20 mg/m^2) を毎日 x5 のいずれかの 1:1 の比率で無作為に割り付けられました。コース 2 (コースごとに 28 日間) またはその逆。 3 つ以上のコースでは、すべての参加者は、疾患の進行、許容できない毒性、同意の撤回、または研究からの撤回まで、28 日間のコースで FDC 錠剤 Dailyx5 を受け取りました。
薬：ASTX727 固定用量配合剤
固定用量治験薬
他の名前：
  • ASTX727経口（経口E7727と経口デシタビンの併用）

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
フェーズ1のコホートによる5日目の濃度対時間曲線下の平均デシタビン面積(AUC0-t)
時間枠：5日目
5 日目にデシタビン 20 mg/m^2 を IV 注入した後、セダズリジン (E7727) とともに投与された経口デシタビンの平均 AUC0-t。定量化の限界）。
5日目
フェーズ 2 における血漿濃度対時間曲線比 (5 日間 AUC0-t) の下の平均デシタビン面積
時間枠：投与前～5日目
デシタビン 20 mg/m^2 の IV 注入後のデシタビン 5 日間 AUC 比と、デシタビン + セダズリジン (E7727) または ASTX727 の併用経口投与との比較。 デシタビンの累積 5 日間 AUC0-t を推定するために、用量/コホートおよびコース/日ごとの AUC0-t (時間ゼロから最後の (tlast) 定量化可能な濃度 (Ct) の時間までの濃度-時間曲線下の面積) が使用されました。露出。
投与前～5日目
フェーズ1で用量制限毒性のある参加者の数
時間枠：コース 1 の 28 日目まで (1 コースあたり 28 日)
用量漸増段階で、プロトコルで指定された用量制限毒性 (DLT) を持つ参加者の数。 DLT は、有害事象の共通用語基準バージョン 4.0 (CTCAEv4.0) を使用して定義されました。 具体的にはグレード3以上の非血液毒性（制吐剤または最適な治療法によって制御可能な、または基礎疾患または疾患の進行に関連するグレード3の吐き気、嘔吐、または下痢を除く）、特定のグレード3の臨床検査、関連する長期のグレード4の血小板減少症または投与前に存在しなかった好中球減少症、14日以内に解消せず、基礎疾患、または28日目以降に4週間を超える治療の遅延をもたらす研究治療に関連する毒性とは関係ありません。
コース 1 の 28 日目まで (1 コースあたり 28 日)
フェーズ 2 における平均最大 %LINE 脱メチル化
時間枠：コース2の28日目までの事前投与（コースあたり28日）
経口デシタビン + セダズリジン (E7727) または ASTX727 (コース 1 またはコース 2 - 治療) と IV デシタビン 20 mg/m^2 (コース 1 またはコース 2 - IV Decitabine) は、それぞれ用量確認段階と固定用量併用段階にあります。 ベースラインからの最大 %LINE-1 メチル化変化の最小二乗平均。
コース2の28日目までの事前投与（コースあたり28日）
フェーズ 2 で全体的に反応した参加者の数
時間枠：最長約29ヶ月
反応の評価は、国際作業部会 (IWG) 2006 MDS 反応基準に基づいており、完全反応 + 部分反応 + 骨髄完全反応 + 血液学的改善 (CR+PR+mCR+HI) を示した参加者の数として全体的な反応が計算されました。
最長約29ヶ月

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
セダズリジン (E7727) およびセダズリジン-エピマーの濃度対時間曲線下面積
時間枠：投与後 0 ～ 24 時間の特定の時点で
AUC は、経時的な薬物の血漿濃度の尺度です (AUC0-8)。 PK パラメータは、第 1 相ではコホートごとの用量漸増段階で報告され、第 2 相では用量確認および固定用量併用段階で報告されます。
投与後 0 ～ 24 時間の特定の時点で
セダズリジン (E7727) およびセダズリジン-エピマーの最大観測血漿濃度 (Cmax)
時間枠：投与後0～24時間の特定の時点で
Cmax は、観測された最大血漿濃度です。 PK パラメータは、第 1 相ではコホートごとの用量漸増段階で報告され、第 2 相では用量確認および固定用量併用段階で報告されます。
投与後0～24時間の特定の時点で
セダズリジン (E7727) およびセダズリジン-エピマーの最大血漿濃度 (Tmax) までの時間
時間枠：投与後0～24時間の特定の時点で
Tmax は、観察された血漿濃度が最大になるまでの時間です。 PK パラメータは、第 1 相のコホートごとの用量漸増段階と、第 2 相の用量確認および固定用量併用段階について報告されています。
投与後0～24時間の特定の時点で
デシタビンの最大観察血漿濃度 (Cmax)
時間枠：投与後0～24時間の特定の時点で
Cmax は、観測された最大血漿濃度です。 血漿デシタビンの PK パラメータは、フェーズ 1 のコホートごとの用量漸増段階と、フェーズ 2 の用量確認および固定用量併用段階で報告されています。
投与後0～24時間の特定の時点で
フェーズ 2 におけるデシタビンの最大血漿濃度 (Tmax) までの時間
時間枠：投与後0～24時間の特定の時点で
Tmax は、デシタビンの最大血漿濃度に達する時間です。 血漿デシタビンの PK パラメータは、用量確認および固定用量併用段階で報告されています。
投与後0～24時間の特定の時点で
フェーズ 1 の完全奏効期間
時間枠：32ヶ月まで
反応の持続時間（日数）は、反応が観察された最初の時点から再発時または研究の最後の時点まで計算されました。
32ヶ月まで
フェーズ 2 の完全奏効期間 - Kaplan-Meier 推定
時間枠：最長約29ヶ月
反応の持続時間（日数）は、反応が観察された最初の時点から再発時または研究の最後の時点まで計算されました。 完全応答のカプラン・マイヤー推定値が示されています。
最長約29ヶ月
フェーズ 1 の平均最大 %LINE 脱メチル化
時間枠：コース2の28日目までの事前投与（コースあたり28日）
用量漸増段階での IV デシタビン 20 mg/m^2 と比較した、デシタビン + セダズリジン (E7727) または ASTX727 の経口投与後のベースラインからの長い間拡散核要素-1 (LINE-1) 脱メチル化減少の平均最大 %。
コース2の28日目までの事前投与（コースあたり28日）
フェーズ 1 で全体的な反応が得られた参加者の数
時間枠：32ヶ月まで
反応の評価は、International Working Group 2006 MDS Response Criteria に基づいており、全体的な反応は、完全反応 + 部分反応 + 骨髄完全反応 + 血液学的改善 (CR+PR+mCR+HI) を持つ参加者の数として計算されます。
32ヶ月まで
有害事象のある参加者の数
時間枠：5年まで
有害事象の共通用語基準（CTCAE）バージョン4.0を使用して、治療に起因する有害事象（AE）およびグレード3以上のAEを有する参加者の数。
5年まで
血液学的改善が見られた参加者数
時間枠：32ヶ月まで
血液学的改善は、IWG 2006 MDS 反応基準の定義に従って計算されました。
32ヶ月まで
輸血非依存の参加者数
時間枠：32ヶ月まで
輸血の非依存性は、治療後 56 日以上連続して赤血球または血小板の輸血を受けなかった、ベースライン時の輸血依存の参加者の数に基づいて計算されました。
32ヶ月まで
急性骨髄性白血病（AML）または死亡に至る参加者の数
時間枠：32ヶ月まで
イベントに到達するまでの参加者数 (AML または死亡)。AML に到達するまでの時間は、参加者が IV デシタビン、経口デシタビン + E7727、または FDC 錠剤の初回投与を受けた日からその日までの日数として計算されます。世界保健機関の分類を使用して、骨髄または末梢血中の 20% 以上の芽球によって定義される AML への MDS 進行日。 参加者がイベントまでの時間のエンドポイントに到達する前に追跡できなくなった場合、AMLまたは死亡までの時間は、最後の連絡日に打ち切られました。
32ヶ月まで
全生存率の参加者数
時間枠：32ヶ月まで
全生存期間は、参加者が IV デシタビン、経口デシタビン + E7727、または FDC 錠剤の最初の投与を受けた日から、原因に関係なく、死亡日までの日数として定義されました。
32ヶ月まで

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Astex Pharmaceuticals, Inc.

捜査官

  • スタディディレクター：Mohammad Azab, MD、Astex Pharmaceuticals, Inc.
  • スタディチェア：James Lowder, MD、Astex Pharmaceuticals, Inc.

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2014年10月28日

一次修了 (実際)

2018年6月5日

研究の完了 (実際)

2019年12月4日

試験登録日

最初に提出

2014年3月20日

QC基準を満たした最初の提出物

2014年4月1日

最初の投稿 (見積もり)

2014年4月4日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2020年12月23日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2020年12月1日

最終確認日

2020年12月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • ASTX727-01

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

未定

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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    National Ataxia Foundation; Beyond Batten Disease Foundation; Pitt Hopkins Research Foundation; Cornelia... と他の協力者
    募集
    希少疾患患者登録および自然史研究 - サンフォードにおける希少疾患の調整 (CoRDS)
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