健康人类志愿者不同制剂中口服和口腔粘膜褪黑激素的相对生物利用度。 (Melaform)

昼夜节律，即睡眠-觉醒周期，主要由褪黑激素调节。 褪黑激素的合成受到光照不足的刺激，导致睡前血清水平达到峰值。 在人类中，这种内源性“信号”神经激素会诱导睡眠。

外源性褪黑激素可能对不同的睡眠障碍有益，包括延迟睡眠阶段失眠（Dahlitz 等人，1991 年，Regestein 等人，1995 年）、褪黑激素缺乏相关的失眠症（尤其是老年人）（Garfinkel，1995 年，Etzioni 等人，1995 年）和轮班工作睡眠障碍（Folkard 等人，1993 年，Skene 等人，1996 年）。

van Geijlswijk 等人的随机对照试验。 (van Geijlswijk 2010) 表明，褪黑激素剂量 (0.05-0.15 mg/kg) 与入睡时间偏移 (SOT)、入睡潜伏期缩短 (SOL) 和褪黑激素暗光偏移 (DLMO) 之间没有关系. 另一方面，褪黑激素的给药时间确实对所有三个参数具有临床和统计学上的显着影响。 与基线 DLMO 相关的褪黑激素给药时间决定了相位提前，这可以通过将 DLMO 和 SOT 转移到晚上较早的时间来衡量，从而导致更短的 SOL。 褪黑激素必须在内源性 DLMO 之前和睡前的一个严格定义的时间段内给药。 当在 DLMO 和就寝时间前 1-2 小时服用褪黑激素时，会发生相位提前（van Geijlswijk 等人，2010 年）。 该试验表明，在个体 DLMO 和所需就寝时间前至少 1-2 小时给予低剂量褪黑激素 (0.05mg/kg) 对儿童有效。 这意味着褪黑激素从任何药物制剂中的释放应该发生得足够快，以便在（基线）DLMO 发生之前的所需时间段内达到预测的高水平，以诱导相提前。 这些给药后不久的高最大血清水平 (Tmax) 意味着褪黑激素从制剂中的释放速度需要尽可能快，生物利用度需要尽可能高。

由于高首过效应和多变的药代动力学以及短的半衰期，褪黑激素以其在人体中的低且多变的生物利用度而著称。 为了防止患者暴露于不必要的高剂量褪黑激素并实现褪黑激素的短 Tmax 和高生物利用度，需要定义适当的制剂。 因此，为了了解褪黑激素的生物学效应，必须降低生物利用度的可变性 (Di 1997)。

目的/目标。 这项研究是一项三阶段交叉研究，旨在通过调查健康志愿者在服用褪黑激素后唾液样本中褪黑激素水平的 Tmax 和相对生物利用度，确定用于治疗失眠的口服和口腔粘膜褪黑激素的合适配方。不同剂型：2.5mg 褪黑激素速释胶囊（Apotheek UMCU 生产）、1mg 褪黑激素速释片（Tiofarma 生产）、低剂量 0.1mg 褪黑激素原装 Sleepzz 片剂（Vemedia Manufacturing BV 生产）。

学习规划。 三阶段交叉研究。 研究人群。 研究人群将由 10 名年龄在 18 至 35 岁之间且没有失眠症的健康志愿者（男性）组成。 他们将在荷兰招募。 干涉。 干预从上午 10:00 到 11:00 开始，参与者用水冲洗嘴巴，等待 15 分钟，然后开始咀嚼棉塞 1 分钟。 紧接着，参与者将根据说明管理其中一个 IMP。 片剂和胶囊将被吞服。 舌下片剂将舌下给药。 给药后 10 分钟，受试者将喝一杯水，随后尝试吞咽尽可能多的液体（包括唾液），以防止唾液样本被剩余的外源性褪黑激素污染。 在口服给药后 15 分钟、30 分钟、1 小时、1.5 小时、2 小时和 3 小时，参与者将咀嚼新的棉塞 1 分钟。 舌下片剂给药后，将在舌下给药后 25 分钟、40 分钟、60 分钟、1.5 小时、2 小时和 3 小时收集唾液样品。 每次取样前 15 分钟，受试者将用水冲洗口腔。 带有唾液的棉塞将保存在冰箱的试管中，并由 Ziekenhuis Gelderse Vallei 进行分析。

主要研究终点：口腔和口腔粘膜褪黑激素的 Tmax 和相对生物利用度，源自健康志愿者唾液样本中的褪黑激素水平。

与参与、利益和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度：

本研究会在较小程度上增加参与者的负担。 如前所述，褪黑激素耐受性良好，据报道没有解酒作用。 它很少发生的副作用包括疲劳、头晕、恶心、轻度嗜睡、体温过低和头痛（Wagner 1998，Waldhauser 1990，Dahlitz 1991，Garfinkel 1995，Dollins 1994）。 除此之外，参与者将被要求在 3 个干预日内仅执行 3 小时的简单动作。

低剂量 0.1mg 褪黑激素原装 Sleepzz 表在荷兰的药店无需处方即可买到。 片剂还将含有低剂量的褪黑激素，分别为 1 毫克，胶囊将含有常规剂量的褪黑激素 (2.5 毫克)。 这些剂量对成人和儿童都是安全的。 已经发表了一些关于人类长期使用褪黑激素治疗的后果的报告。 这些报告中没有描述（严重）不良事件。 （Van Geijlswijk 2011，Jan 等人 1996，Jan 等人 1994，Gilberg 等人 1997，Smits 等人 2001，Arendt 2000）。