Relativní biologická dostupnost orálního a orálního melatoninu v různých formulacích u zdravých lidských dobrovolníků. (Melaform)

Cirkadiánní rytmus, cyklus spánek-bdění, je regulován hlavně melatoninem. Syntéza melatoninu je stimulována nepřítomností světla, což vede k maximálním sérovým hladinám před spaním. U lidí tento endogenní „signální“ neurohormon navozuje spánek.

Exogenní melatonin může být prospěšný při různých poruchách spánku, včetně nespavosti s opožděnou spánkovou fází (Dahlitz a kol. 1991, Regestein a kol. 1995), nespavosti související s nedostatkem melatoninu (zejména u starších osob) (Garfinkel 1995, Etzioni a kol. 1995) a porucha spánku při práci na směny (Folkard a kol. 1993, Skene a kol. 1996).

Randomizovaná kontrolovaná studie van Geijlswijka et al. (van Geijlswijk 2010) ukázal, že nelze prokázat žádný vztah mezi dávkou melatoninu (0,05-0,15 mg/kg) a posunem doby nástupu spánku (SOT), zkrácením latence nástupu spánku (SOL) a posunem melatoninu v tlumeném světle (DLMO) . Na druhou stranu načasování podávání melatoninu mělo klinicky a statisticky významný vliv na všechny tři parametry. Načasování podávání melatoninu ve vztahu k základní linii DLMO určuje fázový posun, který lze měřit posunem DLMO a SOT na dřívější čas večer, což má za následek také kratší SOL. Melatonin musí být podáván v přesně definovaném časovém úseku před endogenním DLMO a před spaním. K posunu fáze dochází, když je melatonin podáván 1-2 hodiny před DLMO a před spaním (van Geijlswijk et al. 2010). Tato studie prokázala, že nízká dávka melatoninu (0,05 mg/kg) je účinná u dětí, pokud je podána alespoň 1-2 hodiny před individuálním DLMO a požadovaným spaním. To znamená, že uvolňování melatoninu z jakékoli farmaceutické formulace by mělo nastat dostatečně rychle, aby se dosáhlo prediktivních vysokých hladin v požadovaném časovém úseku před výskytem (základního) DLMO, aby se indukoval fázový posun. Tyto vysoké maximální sérové ​​hladiny krátce po podání (Tmax) znamenají, že rychlost uvolňování melatoninu z formulace musí být co nejrychlejší a biologická dostupnost musí být co nejvyšší.

Melatonin je známý pro svou nízkou a proměnlivou biologickou dostupnost u lidí díky vysokému efektu prvního průchodu játry a variabilní farmakokinetice a krátkému poločasu. Aby se předešlo vystavení pacientů zbytečně vysokým dávkám melatoninu a aby se dosáhlo krátkého Tmax a vysoké biologické dostupnosti melatoninu, je třeba definovat správnou formulaci. Proto musí být biologická dostupnost méně variabilní, aby bylo možné porozumět biologickým účinkům melatoninu (Di 1997).

Cíl/cíl. Tato studie, třífázová zkřížená studie, si klade za cíl definovat správnou formulaci orálního a orálního melatoninu pro léčbu nespavosti zkoumáním Tmax a relativní biologické dostupnosti odvozené od hladin melatoninu ve vzorcích slin zdravých dobrovolníků po podání melatoninu v různé formulace: 2,5mg melatoninová tobolka s okamžitým uvolňováním (vyrobená Apotheek UMCU), 1mg melatoninová tableta s okamžitým uvolňováním (vyráběná Tiofarma), nízká dávka 0,1mg melatoninu originální tableta Sleepzz (vyráběná Vemedia Manufacturing BV).

Studovat design. Třífázová křížová studie. Studijní populace. Studovaná populace se bude skládat z 10 zdravých dobrovolníků (muži) ve věku 18 až 35 let bez nespavosti. Budou přijati v Nizozemsku. Zásah. Intervence začíná mezi 10:00 a 11:00, kdy si účastník vypláchne ústa vodou, počká 15 minut a během 1 minuty začne žvýkat vatový tampon. Bezprostředně poté bude účastník administrovat jeden z IMP podle pokynů. Tableta a kapsle budou spolknuty. Sublingvální tableta bude podávána sublingválně. 10 minut po aplikaci subjekty vypijí jednu sklenici vody a následně se pokusí spolknout co nejvíce tekutiny (včetně slin), aby se zabránilo kontaminaci vzorku slin zbývajícím exogenním melatoninem. Po 15 minutách, 30 minutách, 1 hodině, 1,5 hodině, 2 hodinách a 3 hodinách po perorálním podání bude účastník žvýkat nové vatové tampony po dobu 1 minuty. Po podání sublingvální tablety se vzorky slin odeberou 25 minut, 40 minut, 60 minut, 1,5 hodiny, 2 hodiny a 3 hodiny po sublingválním podání. 15 minut před každým odběrem vzorku si subjekt vypláchne ústa vodou. Vatové špunty se slinami budou uchovány ve zkumavce v mrazáku a budou analyzovány Ziekenhuis Gelderse Vallei.

Hlavní cíl studie: Tmax a relativní biologická dostupnost orálního a orálního melatoninu odvozená z hladin melatoninu ve vzorcích slin zdravých dobrovolníků.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s participací, prospěchem a vztahem ke skupině:

Tato studie bude účastníky v malé míře zatěžovat. Jak již bylo zmíněno, melatonin je dobře snášen a neuvádí se, že by měl účinek na kocovinu. Mezi jeho vzácně se vyskytující vedlejší účinky patří únava, závratě, nevolnost, mírná ospalost, hypotermie a bolest hlavy (Wagner 1998, Waldhauser 1990, Dahlitz 1991, Garfinkel 1995, Dollins 1994). Kromě toho budou účastníci požádáni, aby provedli jednoduché akce během 3 dnů zásahu po dobu pouhých 3 hodin.

Nízká dávka 0,1 mg melatoninu original Sleepzz table je k dispozici bez předpisu v drogeriích v Nizozemsku. Tableta bude také obsahovat nízkou dávku melatoninu, resp. 1 mg a kapsle bude obsahovat běžnou dávku melatoninu (2,5 mg). Tyto dávky jsou bezpečné pro dospělé a děti. Bylo publikováno několik zpráv o důsledcích dlouhodobé léčby melatoninem u lidí. (Závažné) nežádoucí účinky nebyly v těchto zprávách popsány. (Van Geijlswijk 2011, Jan a kol. 1996, Jan a kol. 1994, Gilberg a kol. 1997, Smits a kol. 2001, Arendt 2000).