La biodisponibilidad relativa de la melatonina oral y oromucosa en diferentes formulaciones en voluntarios humanos sanos. (Melaform)

El ritmo circadiano, el ciclo sueño-vigilia, está regulado principalmente por la melatonina. La síntesis de melatonina es estimulada por la ausencia de luz, lo que conduce a niveles séricos máximos antes de acostarse. En los seres humanos, esta neurohormona de "señalización" endógena induce el sueño.

La melatonina exógena puede ser beneficiosa en diferentes trastornos del sueño, incluido el insomnio retrasado en la fase del sueño (Dahlitz et al. 1991, Regestein et al. 1995), el insomnio relacionado con la deficiencia de melatonina (especialmente en ancianos) (Garfinkel 1995, Etzioni et al. 1995) y trastorno del sueño del trabajo por turnos (Folkard et al. 1993, Skene et al. 1996).

Un ensayo controlado aleatorio de van Geijlswijk et al. (van Geijlswijk 2010) mostró que no se podía demostrar una relación entre la dosis de melatonina (0,05-0,15 mg/kg) y el cambio del tiempo de inicio del sueño (SOT), el acortamiento de la latencia del inicio del sueño (SOL) y el cambio de la melatonina en la luz tenue (DLMO) . Por otro lado, el momento de la administración de melatonina tuvo un efecto clínica y estadísticamente significativo en los tres parámetros. El momento de la administración de melatonina en relación con la DLMO inicial determina el avance de fase, como se puede medir por el cambio de DLMO y SOT a una hora más temprana en la noche, lo que también da como resultado un SOL más corto. La melatonina debe administrarse en un intervalo de tiempo bien definido antes de la DLMO endógena y antes de acostarse. El avance de fase ocurre cuando la melatonina se administra 1-2 horas antes de la DLMO y la hora de acostarse (van Geijlswijk et al. 2010). Este ensayo demostró que las dosis bajas de melatonina (0,05 mg/kg) son eficaces en los niños cuando se administran al menos 1 o 2 horas antes de la DLMO individual y la hora de acostarse deseada. Esto significa que la liberación de melatonina de cualquier formulación farmacéutica debe ocurrir lo suficientemente rápido para lograr altos niveles predictivos dentro del intervalo de tiempo deseado antes de la aparición de DLMO (línea de base) para inducir un avance de fase. Estos altos niveles séricos máximos poco después de la administración (Tmax) significan que la tasa de liberación de melatonina de la formulación debe ser lo más rápida posible y la biodisponibilidad debe ser lo más alta posible.

La melatonina es conocida por su biodisponibilidad baja y variable en humanos debido a un alto efecto de primer paso y una farmacocinética variable y una vida media corta. Para evitar la exposición de los pacientes a dosis innecesariamente altas de melatonina y para lograr un Tmax corto y una alta biodisponibilidad de la melatonina, es necesario definir una formulación adecuada. Por lo tanto, la biodisponibilidad debe hacerse menos variable para comprender los efectos biológicos de la melatonina (Di 1997).

Meta/objetivo. Este estudio, un estudio cruzado de tres fases, tiene como objetivo definir una formulación adecuada para la melatonina oral y oromucosal para el tratamiento del insomnio mediante la investigación de la Tmax y la biodisponibilidad relativa derivada de los niveles de melatonina en muestras salivales de voluntarios sanos después de la administración de melatonina en diferentes formulaciones: cápsula de liberación inmediata de melatonina de 2,5 mg (producida por Apotheek UMCU), tableta de liberación inmediata de melatonina de 1 mg (producida por Tiofarma), tableta Sleepzz original de melatonina de dosis baja de 0,1 mg (producida por Vemedia Manufacturing BV).

Diseño del estudio. Estudio cruzado en tres fases. Estudio-población. La población de estudio estará compuesta por 10 voluntarios sanos (varones) de 18 a 35 años sin insomnio. Serán reclutados en los Países Bajos. Intervención. La intervención comienza entre las 10:00 y las 11:00 horas cuando el participante se enjuaga la boca con agua, espera 15 minutos y comienza a masticar un tapón de algodón durante 1 minuto. Inmediatamente después, el participante administrará uno de los IMP de acuerdo con las instrucciones. La tableta y la cápsula se tragarán. La tableta sublingual se administrará por vía sublingual. 10 minutos después de la administración, los sujetos beberán un vaso de agua y posteriormente intentarán tragar la mayor cantidad de líquido (incluida la saliva), para evitar la contaminación de la muestra de saliva con la melatonina exógena restante. A los 15 minutos, 30 min, 1 hora, 1,5 hora, 2 horas y 3 horas después de la administración oral, el participante masticará nuevos tapones de algodón durante 1 minuto. Después de la administración de la tableta sublingual, se recolectarán muestras de saliva a los 25 minutos, 40 minutos, 60 minutos, 1,5 horas, 2 horas y 3 horas después de la administración sublingual. 15 minutos antes de cada muestreo el sujeto se enjuagará la boca con agua. Los tapones de algodón con saliva se conservarán en una probeta en el congelador y serán analizados por Ziekenhuis Gelderse Vallei.

Criterio de valoración principal del estudio: la Tmax y la biodisponibilidad relativa de la melatonina oral y oromucosa derivada de los niveles de melatonina en muestras salivales de voluntarios sanos.

Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo:

Este estudio será una pequeña carga para los participantes. Como se mencionó anteriormente, la melatonina se tolera bien y no se informa que tenga un efecto de resaca. Sus efectos secundarios poco frecuentes incluyen fatiga, mareos, náuseas, somnolencia leve, hipotermia y dolor de cabeza (Wagner 1998, Waldhauser 1990, Dahlitz 1991, Garfinkel 1995, Dollins 1994). Además de eso, se les pedirá a los participantes que realicen acciones simples durante 3 días de intervención por solo 3 horas.

La tableta Sleepzz original de melatonina de dosis baja de 0,1 mg está disponible sin receta en las farmacias de los Países Bajos. La tableta también contendrá una dosis baja de melatonina, respectivamente 1 mg y la cápsula contendrá una dosis regular de melatonina (2,5 mg). Estas dosis son seguras para adultos y niños. Se han publicado algunos informes sobre las consecuencias del tratamiento a largo plazo con melatonina en humanos. Los eventos adversos (graves) no se describieron en estos informes. (Van Geijlswijk 2011, Jan et al. 1996, Jan et al. 1994, Gilberg et al. 1997, Smits et al. 2001, Arendt 2000).