Względna biodostępność jamy ustnej i błony śluzowej jamy ustnej melatoniny w różnych preparatach u zdrowych ochotników. (Melaform)

Rytm okołodobowy, cykl snu i czuwania, jest regulowany głównie przez melatoninę. Synteza melatoniny jest stymulowana przez brak światła, co prowadzi do maksymalnego stężenia melatoniny w surowicy przed snem. U ludzi ten endogenny „sygnalizujący” neurohormon wywołuje sen.

Egzogenna melatonina może być korzystna w przypadku różnych zaburzeń snu, w tym bezsenności z opóźnioną fazą snu (Dahlitz i wsp. 1991, Regestein i wsp. 1995), bezsenności związanej z niedoborem melatoniny (szczególnie u osób starszych) (Garfinkel 1995, Etzioni i wsp. 1995) oraz zaburzenia snu związane z pracą zmianową (Folkard i wsp. 1993, Skene i wsp. 1996).

Randomizowana kontrolowana próba van Geijlswijk i in. (van Geijlswijk 2010) wykazali, że nie można wykazać związku między dawką melatoniny (0,05-0,15 mg/kg) a przesunięciem czasu zasypiania (SOT), skróceniem latencji zasypiania (SOL) i przesunięciem słabego światła melatoniny (DLMO). . Z drugiej strony czas podawania melatoniny miał klinicznie i statystycznie istotny wpływ na wszystkie trzy parametry. Czas podawania melatoniny w stosunku do wyjściowego DLMO determinuje zaawansowanie fazy, co można zmierzyć przesunięciem DLMO i SOT na wcześniejszy czas wieczorny, co skutkuje również krótszym SOL. Melatoninę należy podawać w ściśle określonym przedziale czasowym przed endogennym DLMO i przed snem. Do przyspieszenia fazy dochodzi, gdy melatoninę podaje się 1-2 godziny przed DLMO i snem (van Geijlswijk et al. 2010). Ta próba wykazała, że ​​niska dawka melatoniny (0,05 mg/kg) jest skuteczna u dzieci, jeśli jest podawana co najmniej 1-2 godziny przed indywidualnym DLMO i pożądaną porą snu. Oznacza to, że uwalnianie melatoniny z dowolnego preparatu farmaceutycznego powinno następować wystarczająco szybko, aby osiągnąć przewidywane wysokie poziomy w pożądanym przedziale czasowym przed wystąpieniem (wyjściowego) DLMO w celu wywołania przesunięcia fazy. Te wysokie maksymalne poziomy w surowicy wkrótce po podaniu (Tmax) oznaczają, że szybkość uwalniania melatoniny z preparatu musi być tak szybka, jak to możliwe, a biodostępność musi być jak najwyższa.

Melatonina jest znana ze swojej niskiej i zmiennej biodostępności u ludzi ze względu na wysoki efekt pierwszego przejścia oraz zmienną farmakokinetykę i krótki okres półtrwania. Aby zapobiec narażeniu pacjentów na niepotrzebnie wysokie dawki melatoniny oraz osiągnąć krótki Tmax i wysoką biodostępność melatoniny, należy określić odpowiednią formulację. W związku z tym biodostępność musi być mniej zmienna, aby zrozumieć biologiczne efekty melatoniny (Di 1997).

Cel/cel. To badanie, trójfazowe badanie krzyżowe, ma na celu określenie odpowiedniej postaci melatoniny doustnej i śluzówkowej do leczenia bezsenności poprzez zbadanie Tmax i względnej biodostępności na podstawie poziomów melatoniny w próbkach śliny zdrowych ochotników po podaniu melatoniny w różne preparaty: kapsułka o natychmiastowym uwalnianiu 2,5 mg melatoniny (wyprodukowana przez Apotheek UMCU), tabletka o natychmiastowym uwalnianiu 1 mg melatoniny (wyprodukowana przez Tiofarma), oryginalna tabletka Sleepzz o niskiej dawce 0,1 mg melatoniny (wyprodukowana przez Vemedia Manufacturing BV).

Projekt badania. Trójfazowe badanie krzyżowe. Badana populacja. Badana populacja będzie się składać z 10 zdrowych ochotników (mężczyzn) w wieku od 18 do 35 lat bez bezsenności. Zostaną zatrudnieni w Holandii. Interwencja. Interwencja rozpoczyna się między godziną 10:00 a 11:00, kiedy to uczestnik przepłukuje usta wodą, odczekuje 15 minut i przez 1 minutę zaczyna żuć wacik. Bezpośrednio po tym uczestnik wykona jeden z IMP zgodnie z instrukcją. Tabletka i kapsułka zostaną połknięte. Tabletka podjęzykowa będzie podawana podjęzykowo. 10 minut po podaniu badani wypiją jedną szklankę wody, a następnie spróbują połknąć jak najwięcej płynu (w tym śliny), aby zapobiec zanieczyszczeniu próbki śliny pozostałą egzogenną melatoniną. Po 15 minutach, 30 minutach, 1 godzinie, 1,5 godzinie, 2 godzinach i 3 godzinach po podaniu doustnym uczestnik będzie żuł nowe waciki przez 1 minutę. Po podaniu tabletki podjęzykowej próbki śliny będą pobierane po 25 minutach, 40 minutach, 60 minutach, 1,5 godzinie, 2 godzinach i 3 godzinach po podaniu podjęzykowym. 15 minut przed każdym pobraniem próbki osoba badana przepłukuje usta wodą. Waciki ze śliną będą przechowywane w probówce w zamrażarce i będą analizowane przez Ziekenhuis Gelderse Vallei.

Główny punkt końcowy badania: Tmax i względna biodostępność melatoniny w jamie ustnej i błonie śluzowej jamy ustnej na podstawie poziomów melatoniny w próbkach śliny zdrowych ochotników.

Charakter i zakres obciążenia i ryzyka związanego z uczestnictwem, korzyściami i powiązaniem z grupą:

Badanie to w niewielkim stopniu obciąży uczestników. Jak wspomniano wcześniej, melatonina jest dobrze tolerowana i nie zgłasza się, aby miała efekt kaca. Jego rzadko występujące działania niepożądane to zmęczenie, zawroty głowy, nudności, łagodna senność, hipotermia i ból głowy (Wagner 1998, Waldhauser 1990, Dahlitz 1991, Garfinkel 1995, Dollins 1994). Poza tym uczestnicy będą proszeni o wykonanie prostych czynności w ciągu 3 dni interwencyjnych przez zaledwie 3 godziny.

Oryginalna tabela Sleepzz z niską dawką 0,1 mg melatoniny jest dostępna bez recepty w drogeriach w Holandii. Tabletka będzie zawierała również niską dawkę melatoniny, odpowiednio 1mg, a kapsułka będzie zawierała regularną dawkę melatoniny (2,5mg). Te dawki są bezpieczne dla dorosłych i dzieci. Opublikowano kilka raportów na temat konsekwencji długotrwałego leczenia melatoniną u ludzi. W raportach tych nie opisano (ciężkich) zdarzeń niepożądanych. (Van Geijlswijk 2011, Jan i in. 1996, Jan i in. 1994, Gilberg i in. 1997, Smits i in. 2001, Arendt 2000).