Den relativa biotillgängligheten av oralt och munhålemelatonin i olika formuleringar hos friska frivilliga. (Melaform)

Dygnsrytmen, sömn-vaken-cykeln, regleras huvudsakligen av melatonin. Syntesen av melatonin stimuleras av frånvaron av ljus, vilket leder till maximala serumnivåer före sänggåendet. Hos människor inducerar detta endogena "signalerande" neurohormon sömn.

Exogent melatonin kan vara fördelaktigt vid olika sömnstörningar inklusive sömnlöshet i fördröjd sömnfas (Dahlitz et al. 1991, Regestein et al. 1995), melatoninbristrelaterad sömnlöshet (särskilt hos äldre) (Garfinkel 1995, Etzioni et al.) och 1995 et al. skiftarbete sömnstörning (Folkard et al. 1993, Skene et al. 1996).

En randomiserad kontrollerad studie av van Geijlswijk et al. (van Geijlswijk 2010) visade att inget samband kunde påvisas mellan melatonindos (0,05-0,15 mg/kg) och förskjutning av sömnstarttid (SOT), förkortning av sömnstartslatens (SOL) och förskjutning av svagt ljus melatonin (DLMO) . Å andra sidan hade tidpunkten för administrering av melatonin en kliniskt och statistiskt signifikant effekt på alla tre parametrarna. Tidpunkten för administrering av melatonin i förhållande till baslinje DLMO bestämmer fasförloppet, vilket kan mätas genom att DLMO och SOT flyttas till en tidigare tidpunkt på kvällen, vilket också resulterar i en kortare SOL. Melatonin måste administreras i en noggrant definierad tidsperiod före endogen DLMO och före sänggåendet. Fasförskottet inträffar när melatonin administreras 1-2 timmar före DLMO och läggdags (van Geijlswijk et al. 2010). Denna studie visade att låg dos melatonin (0,05 mg/kg) är effektiv hos barn när den ges minst 1-2 timmar före den individuella DLMO och önskad läggdags. Detta innebär att frisättningen av melatonin från vilken farmaceutisk formulering som helst bör ske tillräckligt snabbt för att uppnå prediktiva höga nivåer inom den önskade tidsluckan före uppkomsten av (baslinje) DLMO för att inducera ett fasförskott. Dessa höga maximala serumnivåer kort efter administrering (Tmax) innebär att frisättningshastigheten för melatonin från formuleringen måste vara så snabb som möjligt och biotillgängligheten måste vara så hög som möjligt.

Melatonin är känt för sin låga och varierande biotillgänglighet hos människor på grund av en hög förstapassageeffekt och varierande farmakokinetik och kort halveringstid. För att förhindra exponering av patienter med onödigt höga doser av melatonin och för att uppnå en kort Tmax och hög biotillgänglighet av melatonin, måste en korrekt formulering definieras. Därigenom måste biotillgängligheten göras mindre variabel för att förstå de biologiska effekterna av melatonin (Di 1997).

Mål/mål. Denna studie, en trefasig cross-over-studie, syftar till att definiera en lämplig formulering för oralt och munhålemelatonin för behandling av sömnlöshet genom att undersöka Tmax och relativ biotillgänglighet härledd från melatoninnivåer i salivprover från friska frivilliga efter administrering av melatonin i olika formuleringar: 2,5 mg melatonin kapsel med omedelbar frisättning (tillverkad av Apotheek UMCU), 1 mg melatonin tablett med omedelbar frisättning (tillverkad av Tiofarma), lågdos 0,1 mg melatonin original Sleepzz tablett (tillverkad av Vemedia Manufacturing BV).

Studera design. Tre-fas övergångsstudie. Studera befolkning. Studiepopulationen kommer att bestå av 10 friska frivilliga (män) i åldern 18 till 35 år utan sömnlöshet. De kommer att rekryteras i Nederländerna. Intervention. Interventionen startar mellan 10:00 och 11:00 då deltagaren spolar sin mun med vatten, väntar 15 minuter och börjar tugga på en bomullsplugg under 1 minut. Direkt efter det kommer deltagaren att administrera en av IMP:erna enligt instruktionerna. Tabletten och kapseln kommer att sväljas. Den sublinguala tabletten kommer att administreras sublingualt. 10 minuter efter administrering kommer försökspersonerna att dricka ett glas vatten och därefter försöka svälja så mycket vätska (inklusive saliv), för att förhindra kontaminering av salivprovet med det återstående exogena melatoninet. 15 minuter, 30 minuter, 1 timme, 1,5 timme, 2 timmar och 3 timmar efter oral administrering kommer deltagaren att tugga på nya bomullspluggar under 1 minut. Efter administrering av den sublinguala tabletten kommer salivprover att tas 25 minuter, 40 minuter, 60 minuter, 1,5 timmar, 2 timmar och 3 timmar efter sublingual administrering. 15 minuter före varje provtagning kommer försökspersonen att spola munnen med vatten. Bomullspluggarna med saliv kommer att bevaras i ett provrör i frysen och kommer att analyseras av Ziekenhuis Gelderse Vallei.

Huvudstudiens effektmått: Tmax och relativ biotillgänglighet för oralt och munhålemelatonin som härrör från melatoninnivåer i salivprover från friska frivilliga.

Arten och omfattningen av bördan och riskerna förknippade med deltagande, nytta och gruppanknytning:

Denna studie kommer att belasta deltagarna i liten utsträckning. Som nämnts tidigare tolereras melatonin väl och rapporteras inte ha en baksmälla effekt. Dess sällan förekommande biverkningar inkluderar trötthet, yrsel, illamående, lätt dåsighet, hypotermi och huvudvärk (Wagner 1998, Waldhauser 1990, Dahlitz 1991, Garfinkel 1995, Dollins 1994). Utöver det kommer deltagarna att bli ombedda att utföra enkla åtgärder under 3 interventionsdagar under endast 3 timmar.

Den låga dosen 0,1 mg melatonin original Sleepzz-bordet är tillgängligt utan recept på apotek i Nederländerna. Tabletten kommer också att innehålla låg dos melatonin, respektive 1 mg och kapseln kommer att innehålla vanlig dos melatonin (2,5 mg). Dessa doser är säkra för vuxna och barn. Ett fåtal rapporter har publicerats om konsekvenserna av långtidsbehandling med melatonin hos människor. (Svåra) biverkningar beskrevs inte i dessa rapporter. (Van Geijlswijk 2011, Jan et al. 1996, Jan et al. 1994, Gilberg et al. 1997, Smits et al. 2001, Arendt 2000).