De relatieve biologische beschikbaarheid van orale en oromucosale melatonine in verschillende formuleringen bij gezonde menselijke vrijwilligers. (Melaform)

Het circadiane ritme, de slaap-waakcyclus, wordt voornamelijk gereguleerd door melatonine. De synthese van melatonine wordt gestimuleerd door de afwezigheid van licht, wat leidt tot piekserumspiegels voor het slapengaan. Bij mensen veroorzaakt dit endogene "signalerende" neurohormoon slaap.

Exogeen melatonine kan heilzaam zijn bij verschillende slaapstoornissen, waaronder slapeloosheid in de vertraagde slaapfase (Dahlitz et al. 1991, Regestein et al. 1995), aan melatoninetekort gerelateerde slapeloosheid (vooral bij ouderen) (Garfinkel 1995, Etzioni et al. 1995) en slaapstoornis in ploegendienst (Folkard et al. 1993, Skene et al. 1996).

Een gerandomiseerde gecontroleerde trial van van Geijlswijk et al. (van Geijlswijk 2010) toonde aan dat er geen relatie kon worden aangetoond tussen de dosis melatonine (0,05-0,15 mg/kg) en de verschuiving van de slaaptijd (SOT), de verkorting van de slaaplatentie (SOL) en de verschuiving van melatonine bij weinig licht (DLMO) . Aan de andere kant had de timing van de toediening van melatonine wel een klinisch en statistisch significant effect op alle drie de parameters. De timing van de toediening van melatonine ten opzichte van de baseline DLMO bepaalt het faseverloop, zoals kan worden gemeten door de verschuiving van DLMO en SOT naar een eerder tijdstip in de avond, wat ook resulteert in een kortere SOL. Melatonine moet worden toegediend in een nauwkeurig gedefinieerd tijdslot vóór endogene DLMO en voor het slapengaan. De fasevooruitgang treedt op wanneer melatonine 1-2 uur vóór DLMO en bedtijd wordt toegediend (van Geijlswijk et al. 2010). Deze studie toonde aan dat een lage dosering melatonine (0,05 mg/kg) effectief is bij kinderen, wanneer deze ten minste 1-2 uur voor de individuele DLMO en de gewenste bedtijd wordt gegeven. Dit betekent dat de afgifte van melatonine uit elke farmaceutische formulering snel genoeg moet plaatsvinden om voorspellende hoge niveaus te bereiken binnen het gewenste tijdslot vóór het optreden van (baseline) DLMO om een ​​fasevooruitgang te induceren. Deze hoge maximale serumspiegels kort na toediening (Tmax) betekenen dat de afgiftesnelheid van melatonine uit de formulering zo snel mogelijk moet zijn en dat de biologische beschikbaarheid zo hoog mogelijk moet zijn.

Melatonine staat bekend om zijn lage en variabele biologische beschikbaarheid bij mensen als gevolg van een hoog first-pass-effect en variabele farmacokinetiek en korte halfwaardetijd. Om blootstelling van patiënten aan onnodig hoge doseringen melatonine te voorkomen en om een ​​korte Tmax en een hoge biologische beschikbaarheid van melatonine te bereiken, moet een juiste formulering worden gedefinieerd. Daarbij moet de biologische beschikbaarheid minder variabel worden gemaakt om de biologische effecten van melatonine te begrijpen (Di 1997).

Doel/doelstelling. Deze studie, een cross-over studie in drie fasen, heeft tot doel een juiste formulering te definiëren voor orale en oromucosale melatonine voor de behandeling van slapeloosheid door de Tmax en relatieve biologische beschikbaarheid te onderzoeken afgeleid van melatoninespiegels in speekselmonsters van gezonde vrijwilligers na toediening van melatonine in verschillende formuleringen: 2,5 mg melatonine capsule met directe afgifte (geproduceerd door Apotheek UMCU), 1 mg melatonine tablet met onmiddellijke afgifte (geproduceerd door Tiofarma), laag gedoseerde 0,1 mg melatonine originele Sleepzz tablet (geproduceerd door Vemedia Manufacturing BV).

Studie-ontwerp. Driefasige cross-overstudie. Studiepopulatie. De onderzoekspopulatie zal bestaan ​​uit 10 gezonde vrijwilligers (mannelijk) in de leeftijd van 18 tot 35 jaar zonder slapeloosheid. Zij worden in Nederland geworven. Interventie. De interventie start tussen 10.00 en 11.00 uur als de deelnemer zijn mond spoelt met water, 15 minuten wacht en gedurende 1 minuut begint te kauwen op een wattenprop. Direct daarna neemt de deelnemer één van de IMP's af volgens de instructies. De tablet en capsule worden doorgeslikt. De tablet voor sublinguaal gebruik wordt sublinguaal toegediend. 10 minuten na toediening drinken de proefpersonen één glas water en proberen vervolgens zoveel mogelijk vloeistof (inclusief speeksel) door te slikken, om besmetting van het speekselmonster met de achtergebleven exogene melatonine te voorkomen. Op 15 minuten, 30 min, 1 uur, 1,5 uur, 2 uur en 3 uur na orale toediening kauwt de deelnemer gedurende 1 minuut op nieuwe wattenstaafjes. Na toediening van de tablet voor sublinguaal gebruik worden speekselmonsters genomen 25 minuten, 40 minuten, 60 minuten, 1,5 uur, 2 uur en 3 uur na sublinguale toediening. 15 minuten voor elke bemonstering spoelt de proefpersoon zijn mond met water. De wattenstaafjes met speeksel worden in een reageerbuisje in de vriezer bewaard en door Ziekenhuis Gelderse Vallei geanalyseerd.

Hoofdeindpunt van de studie: de Tmax en relatieve biologische beschikbaarheid van oraal en oromucosaal melatonine afgeleid van melatoninespiegels in speekselmonsters van gezonde vrijwilligers.

Aard en omvang van de lasten en risico's verbonden aan participatie, voordeel en groepsgebondenheid:

Dit onderzoek zal de deelnemers in geringe mate belasten. Zoals eerder vermeld, wordt melatonine goed verdragen en heeft het geen katereffect. De zelden voorkomende bijwerkingen zijn vermoeidheid, duizeligheid, misselijkheid, lichte slaperigheid, onderkoeling en hoofdpijn (Wagner 1998, Waldhauser 1990, Dahlitz 1991, Garfinkel 1995, Dollins 1994). Daarnaast wordt de deelnemers gevraagd om gedurende 3 interventiedagen gedurende slechts 3 uur eenvoudige handelingen uit te voeren.

De originele Sleepzz-tablet met een lage dosering van 0,1 mg melatonine is zonder recept verkrijgbaar bij de drogisterij in Nederland. De tablet zal ook een lage dosis melatonine bevatten, respectievelijk 1 mg en de capsule zal een normale dosis melatonine bevatten (2,5 mg). Deze doseringen zijn veilig voor volwassenen en kinderen. Er zijn enkele rapporten verschenen over de gevolgen van langdurige behandeling met melatonine bij mensen. (Ernstige) bijwerkingen werden in deze meldingen niet beschreven. (Van Geijlswijk 2011, Jan et al. 1996, Jan et al. 1994, Gilberg et al. 1997, Smits et al. 2001, Arendt 2000).